Dokument: Emodepsid – Bestimmung des Resorptionsortes und Formulierungskonzepte zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit

Titel:	Emodepsid – Bestimmung des Resorptionsortes und Formulierungskonzepte zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=21136
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120419-091614-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Lange, Petra [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,10 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.04.2012 / geändert 04.04.2012
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Emodepsid ist ein lipophiler Arzneistoff, der nach Verabreichung in Hunden zu großen Plasmaspiegelschwankungen führt. Durch unterschiedliche Konzepte wurde versucht, zu einheitlichen Plasmaspiegeln zu gelangen. Dazu werden verschiedene Formulierkonzepte entwickelt und auf ihre Machbarkeit hin überprüft werden. Zusätzlich werden Pharmakokinetikstudien durchgeführt, um beurteilen zu können, ob die Formulierungen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Emodepsid haben. Da der Resorptionsort des Wurmmittels bisher unbekannt war, werden zwei in vivo Studien durchgeführt. Wird ein Arzneistoff über das Lymphsystem resorbiert, kann eine Wirkstoffeinbettung in Lipiden die Wirkstoffaufnahme steigern. Allerdings erfüllt Emodepsid nicht alle aus der Literatur bekannten Stoffeigenschaften für eine lymphatische Resorption. Daher wird dieses Formulierkonzept verworfen. Eine Option, die Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen Arzneistoffen zu steigern, ist die Verabreichung als Mikroemulsionspräkonzentrat, welches im Körper eine Mikroemulsion ausbildet. Allerdings lässt sich dieses Konzept aufgrund der schlechten Löslichkeit von Emodepsid in sämtlichen getesteten Vehikeln nicht umsetzen. Eine weitere Möglichkeit, die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen zu erhöhen, ist die Umwandlung des Wirkstoffes von dem kristallinen in den amorphen Zustand. Dies ist durch die Herstellung von Copräzipitaten möglich. Zu diesem Zweck wird der Arzneistoff zusammen mit einem Polymer in einem Lösungsmittel gelöst und das Lösungsmittel durch Verdampfen wieder entfernt. Anschließend liegt der Wirkstoff in amorpher Form vor. Zubereitungen mit Polyvinylpyrrolidonen unterschiedlicher Molekulargewichte als auch mit Soluplus, einem Polyvinylcaprolactam-Polyvinylacetat-Polyethylenglycol-Copolymer, sind herzustellen und führen zu einer deutlichen Löslichkeitsverbesserung des Arzneistoffs. Als beste Zubereitung erwies sich Emodepsid mit PVP-12 bzw. Soluplus mit einem Wirkstoff-Polymer-Verhältnis von 1:3. Auch das Mikronisieren des Arzneistoffs kann die Wirkstoffaufnahme verbessern. Die Wirkstoffkristalle wurden in einer Perlmühle zerkleinert. Da die Formulierung anfällig für Partikelwachstum ist, erfolgten Wirkstoffvermahlung und Weiterverarbeitung zu einer festen Arzneiform an einem Tag. Mit Hilfe der Schmelzextrusion einer Mischung von Kollidon VA 64 und Cremophor EL lässt sich Emodepsid ebenfalls in einen amorphen Zustand überführen. Ein PVP-12-, ein Soluplus-Copräzipitat, ein Schmelzextrudat und der mikronisierte Wirkstoff werden jeweils zu Tabletten weiterverarbeitet. Zu diesem Zweck werden Tablettenmischungen gewählt, die zur Direkttablettierung geeignet sind. Einzig mit dem mikronisierten Wirkstoff wird vor der Verpressung ein Granulat hergestellt. Mit allen Tablettenformulierungen werden Pharmakokinetikstudien durchgeführt. Zum Vergleich wird einer Versuchsgruppe eine wirkstoffhaltige Solketal-Lösung verabreicht. Die Formulierungen mit dem PVP-12-Copräzipitat und dem Schmelzextrudat führen zu einer mehr als doppelt so hohen Bioverfügbarkeit, wie die zum Vergleich verabreichte Lösung. Das Soluplus-Copräzipitat führt nicht zu einer Verbesserung der Bioverfügbarkeit, was auf eine partielle Rekristallisierung von Emodepsid in der Tablettenmischung zurückzuführen ist. Die Formulierungen mit der höchsten Bioverfügbarkeit haben gleichzeitig die geringsten Plasmaspiegelschwankungen. Im zweiten Teil der Arbeit wird der Resorptionsort von Emodepsid bestimmt. Es wird zum einen eine MAARS- und zum anderen eine Ligations-Studie durchgeführt. Bei der MAARS-Studie, die erstmalig an der Spezies Hund durchgeführt wird, wird dem Versuchstier eine mit Wirkstofflösung gefüllte, aufmagnetisierte Kapsel verabreicht und im Magen-Darm-Trakt verfolgt. Befindet sich die Kapsel an dem gewünschten Freisetzungsort, wird die Kapsel von außen durch ein abklingendes Wechselmagnetfeld geöffnet und gibt den Wirkstoff frei. Anschließend wird der Blutspiegel bestimmt. Bei der Ligations-Technik wird dem sedierten Hund der jeweilige Darmabschnitt abgeschnürt, der Wirkstoff in den entsprechenden Abschnitt injiziert und ebenfalls eine Pharmakokinetikstudie durchgeführt. Beide Studien führen zu vergleichbaren Ergebnissen. Das Duodenum und das Jejunum sind die Orte mit der höchsten Resorption. Im Ileum und Colon wird dagegen kaum noch Wirkstoff vom Körper aufgenommen. Die Bioverfügbarkeit von Emodepsid im Hund lässt sich anhand verschiedener Formulierkonzepte deutlich verbessern und die Plasmaspiegelschwankungen reduzieren. Darüber hinaus werden Duodenum und Jejunum als Hauptresorptionsorte des Wirkstoffes Emodepsid sowohl mit Hilfe der MAARS- als auch mit der Ligations-Technik bestimmt. Emodepside is a lipophilic drug, which led to huge fluctuations in the plasma levels of canines when administrated orally. Different formulation concepts were investigated to reduce the variations and enhance the biovailability. Different concepts for the pharmaceutical formulation of the active ingredient emodepside should be developed and be tested for feasibility. Pharmacokinetic studies have been conducted to check the influence of different formulation concepts on the bioavailability of the active ingredient. The site of resorption is unknown, so it has been dertimined by two independent in-vivo studies. One potentional possibility of increasing the biovailability of a lipophilic active substance is to let the drug adsorbed through the lymphatic system by embedding the active agent in fat. However, emodepside does not fulfill the requirements for lymphatic resorption known from the literature. Hence, this concept was not pushed. An option to enhance the bioavailability of poorly soluble drugs is to formulate it as a preconcentrate of a microemulsion which forms a microemulsion with the GIT-fluid. However, this concept also could not be implemented, because of the poor solubility of emodepside in all tested excipients. A promising opportunity for increasing the bioavailability of a drug is by transforming the drug substance from its crystalline form into an amorphous state. This is possible by the development of coprecipitates. After dissolving the drug and a polymer in an organic solvent, vaporization of the solvent results in an amorphous active ingredient. Several coprecipitates with povidones of different molecular weights as well as with the new polyvinylcaprolactam-polyvinylacetat-polyethylenglycol-copolymer (Soluplus) were prepared. This approach led to a significant enhancement of the solubility of the drug. The final coprecipitate formulations of emodepside are chosen with PVP-12 and Soluplus, with a drug-polymer ratio of 1:3. Furthermore, the micronization of a drug can also enhance the absorption of the agent in the GIT. For that, the Emodepsid crystals were crushed in a bead mill. As the system is prone to particle growth the comminution of the agent and further processing to a solid formulation, dosage forms have to take place on the same day. A melt extrusion with a polymer can also form an amorphous state. Therefore it was tried using a mixture of Kollidon VA 64 and Cremophor EL. The coprecipitates with PVP-12 and with Soluplus (prepared by using organic solvent), as well as the one with Kollidon VA 64 and Cremophor EL (prepared by melt extrusion) and the bead milled material were further processed into tablets. This was done by choosing tablet mixtures in each case, which are adequate for direct compression of tablets. A granulate as an intermediate state before tabletting was only produced for the micronized drug, due to its fluid state. Pharmacokinetic studies have been conducted for all tablet formulations. For comparison, a solution containing the active ingredient in solketal was also tested. The formulations with the PVP-12 coprecipitate and with the melt extrudate showed a two fold increase in bioavailability compared to the solketal solution. On the contrary, the Soluplus coprecipitate did not result in enhancement of bioavailability because of partly recristallisation of emodepside in the tablet formulation. The formulations with the higher biovailability showed the smaller fluctuations in the plasma levels. The sites of absorption of emodepside have been determined. For this, a magnetic active agent release system study and a ligation study were done. For the first time the MAARS technique was accomplished for dogs. Specially magnetized capsules filled with the active agent are administered to the laboratory animal. This can be tracked in the gastro-intestinal tract through the magnetic field. When the capsule reaches the desired location of release, it is opened from outside by demagnetizing it and by releasing the active agent. Afterwards, a pharmacokinetic study is done. For the ligation technique, a specific gut section of the sedated dog is ligated, the agent is injected into the respective section and later a kinetic study is conducted. Both studies led to comparable results. The duodenum and the jejunum are the locations from which emodepside is basically absorbed. In contrast from ileum and colon almost minor amount have been absorbed. The biovailability of emodepside in dogs can be improved with different formulation concepts and the large fluctuations in the plasma level can be reduced. Moreover, the duodenum and jejunum are the major adsorption site for emodepside and can be identified by both techniques, the MAARS and the ligation technique.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	19.04.2012
Dateien geändert am:	19.04.2012
Promotionsantrag am:	03.06.2011
Datum der Promotion:	07.07.2011