Dokument: Etablierung und Analyse menschlicher GLI3 Mutationen in e
mbryonalen
Stammzellen der Maus und in Mäusen.

Titel:	Etablierung und Analyse menschlicher GLI3 Mutationen in e mbryonalen Stammzellen der Maus und in Mäusen.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2099
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20011108-000099-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Böse, Jens [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,61 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Heinlein, Uwe [Gutachter]
Stichwörter:	Gli3, Sonic hedgehog, Gliedmaßenentwicklung, zentrale Polydaktylie , Pallister-Hall Syndrom, Mausmodell, Embryonalentwicklung, homologe Rekombination, embryonale Stammzellen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Gli-Proteine agieren als der letzte bekannte Schritt des Shh-Signalweges. Sie sind an der Determinierung und Proliferation sowie der Musterbildung einer Vielzahl von Zellen und Organen beteiligt. Ihre Fehlfunktion ist mit verschiedenen Erkrankungen einschließlich der Tumorentstehung verbunden. Gli3 nimmt unter den Mitglieder eine besondere Stellung ein. In der Maus sind vier allelische phänotypisch ähnliche Mutanten beschrieben, die durch das Auftreten einer präaxialen Polydaktylie und Störungen der Entwicklung des ZNS charakterisiert sind. Im Menschen sind 25 Mutationen in GLI3 bekannt, die zu vier verschiedenen phänotypischen Ausprägungen führen. Hierunter sind zwei schwere Fehlbildungssyndrome (GCPS, MIM 175700 und PHS, MIM 146510) und zwei Fehlbildungserkrankungen mit isolierten Gliedmaßen-Phänotypen (PPDIV, MIM 174700 und PAP-A bzw -A/B, MIM 174200) zu finden. In allen vier mit GLI3 assoziierten Erkrankungen kommt es zu einem Auftreten einer Polydaktylie, diese zeigen jedoch deutliche qualitative Unterschiede (präaxial, zentral, postaxial). Um die zugrunde liegenden molekularen Veränderungen, die durch Mutationen in Gli3 zur Ausbildung von unterschiedlichen Polydaktylie- Formen in vier verschiedenen Fehlbildungserkrankungen führen, zu untersuchen, wurden zwei der im Menschen identifizierten Mutationen und eine zwischen diesen liegende durch homologe Rekombination in embryonale Stammzellen der Maus in das Gli3-Gen eingefügt. Neben der Etablierung der embryonalen Stammzellen, die die Leserastermutation 2194delA (PHS) bzw. 2463delG (PAP-A) tragen, konnte eine Mausmutante mit einer gezielten Veränderung des Gli3-Gens erhalten werden. In den Tieren dieser Mauslinie kommt es durch die gezielte Manipulation von Gli3 (Pos. 2402) zur Ausbildung eines für 699 Aminosäuren kodierenden Transkripts. Das hieraus abgeleitete Protein weist eine distal der Zink-Finger gelegene C-terminale Verkürzung auf, die zur Deletion der transaktivierenden Domänen und der CBP-interagierenden Domäne führt und die Zink-Finger Region sowie eine N-terminale Repressor-Domäne im Protein beläßt. Durch die Gli3\'delta699\'-Mutation kommt es zu schweren Störungen der Embryonalentwicklung in den Mäusen und zur Manifestation einer Polyphänie. Die Tiere zeigen im heterozygoten Zustand mit geringer Frequenz die Bildung einer postaxialen Polydaktylie. Die homozygoten Gli3\'delta699\'-Tiere sind neonatal letal und weisen neben einer zentralen Polydaktylie eine Syndaktylie und eine deutliche proximo-distale Verkürzung der Gliedmaßen sowie eine Dysplasie der Nägel auf. Zusätzlich zu den Fehlbildungen des Extremitätenskeletts treten weitere schwere Entwicklungsstörungen auf. So ist in diesen Tieren die Entwicklung der Wirbelsäule, der Schädelbasis, des Kehlkopfes, des Anus und des Gastrointestinaltrakts sowie der Nieren und Nebennieren durch die Mutation betroffen. Die genaue Betrachtung der in den homozygoten Gli3\'delta699\'-Tieren gefundenen Entwicklungsstörungen verdeutlicht, daß es sich bei dieser Mutation um eine Zugewinn-Mutation handelt und daß das entstehende Protein als ein potenter Repressor auf eine Vielzahl von wichtigen Entwicklungsprozessen einwirkt. Weiterhin ergibt sich aus dem Vergleich der beschriebenen Entwicklungsstörungen, daß die Gli3\'delta699\'-Mausmutante ein Mausmodell für das menschliche Pallister-Hall Syndrom darstellt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	08.11.2001
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	08.11.2001
Datum der Promotion:	08.11.2001