Dokument: Molekulare Mechanismen der Gliedmaßenentwicklung : Analys
e der Fused toes Mausmutante und des Dickkopf-1 Gens

Titel:	Molekulare Mechanismen der Gliedmaßenentwicklung : Analys e der Fused toes Mausmutante und des Dickkopf-1 Gens
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2096
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20011204-000096-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Grotewold, Lars [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,16 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Heinlein, Uwe [Gutachter]
Stichwörter:	Gliedmaßenentwicklung, Mausmutante, Apoptose, Dickkopf, Bmp, c-Jun , Embryogenese, Fused toes, programmierter Zelltod
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Eine Herausforderung des Studiums der Entwicklung der Vertebratenextremität ist es, zu verstehen, wie die Moleküle der Signalzentren, sowie die Mediatoren ihrer Aktivität und ihre molekularen Gegenspieler in den physiologischen Kontext integriert werden, um die korrekte Musterbildung und Differenzierung zu gewährleisten. Die Charakterisierung existierender Mausmutanten bietet die Möglichkeit, diese regulatorischen Interaktionen detailliert zu analysieren. Durch die Korrelation von morphologischen und molekularen Veränderungen können potentielle Wirkungsmechanismen der relevanten Gene bzw. ihrer Produkte und damit ihre Bedeutung für die komplexen molekularen Netzwerke, die das Muster der Extremität determinieren, erfaßt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde aus diesem Grund die Gliedmaßenentwicklung in Embryonen der Fused toes (Ft) Mausmutante untersucht. In Ft/Ft Extremitäten konnten schwerwiegende Fehlentwicklungen beobachtet werden, wie z.B. extreme distale Verstümmelungen der Skelettelemente des Autopods und eine, in dieser Weise in keiner anderen Mausmutante beschriebene, dorso-ventrale Duplikation der Metacarpalen. Dieser Phänotyp wird offensichtlich durch eine deregulierte Aktivität der Bmp-, Shh-, Fgf- und Wnt-Signalwege verursacht, die zu einer Störung der Balance zwischen Proliferation und Apoptose mesodermaler Zellen in Ft/Ft Extremitäten führt. Darüberhinaus konnte gezeigt werden, daß das für einen potenten Wnt-Antagonisten kodierende Dkk-1 maßgeblich zu den genannten Störungen beiträgt. Durch eine Kombination von embryologischen Techniken und Genexpressionsstudien in Hühner- und Mausembryonen, sowie ergänzende in vitro Analysen, konnte eine komplexe Regulation der Dkk-1-Expression, die auf die Regionen des programmierten Zelltods (PZT) beschränkt ist, durch die essentiellen Signalwege der Gliedmaßenentwicklung gezeigt werden. Ferner zeigte sich, daß Dkk-1 neben Apoptose-induzierenden (nicht aber Knochen-induzierenden) Bmp-Signalen auch von anderen, sowohl p53-abhängigen als auch p53-unabhängigen, PZT-auslösenden Stimuli induziert wird. Es wurden verschiedene Evidenzen erarbeitet, die c-Jun als einen wichtigen Mediator dieser pro-apoptotischen Signale für die Dkk-1-Induktion implizieren. Außerdem konnte zum ersten Mal direkt eine pro-apoptotische Funktion von Dkk-1 nachgewiesen werden. Aus den präsentierten Daten leitet sich eine entscheidende Rolle für die Dkk-1-vermittelte Inhibition des Wnt/b-Catenin-Signalwegs in der Apoptose während der Embryonalentwicklung als auch für adaptive apoptotische Antworten ab. Außerdem ergibt sich aus den Daten ein neues Modell zur dualen Funktion von Bmp (Apoptose- versus Knocheninduktion) in der Regulation des Schicksals mesodermaler Gliedmaßenknospenzellen. Durch die Integration von Ft und Dkk-1 in das genetische Netzwerk der Gliedmaßenentwicklung konnten neue Einblicke in die Wechselwirkungen der für die Extremitätenentwicklung essentiellen Signalwege etabliert werden.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	04.12.2001
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	04.12.2001
Datum der Promotion:	04.12.2001