Dokument:
Mechanismen der Störung der purinergen Signalübertragung bei
Humanmakrophagen und Excitabilität boviner chromaffiner Zellen durch
Polychlorierte Biphenyle
| Titel: | Mechanismen der Störung der purinergen Signalübertragung bei Humanmakrophagen und Excitabilität boviner chromaffiner Zellen durch Polychlorierte Biphenyle | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2069 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20010706-000069-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dehnhardt, Markus [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter] Prof. Dr. Wiegand, Hermann [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Humanmakrophagen,ATP, Polychlorierte Biphenyle, XAMR, cAMP, Stickstoffoxydsynthase,chromaffine Zellen, Nifedipin | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibung: | (A) Humanmakrophagen: Die ATP-induzierte zytosolische Calciumspiegeländerung ist PCB 47 konzentrationsabhängig und PCB stereospezifisch über der Extrazellulärmembran erhöht. Calciumentzugsexperimente ohne und mit PCB-Vorbehandlung belegen, dass Mechanismen der äusseren Zellmembran betroffen sind, die aber durch einen Antagonisten für purinerge P2Y-Rezeptoren, XAMR, spezifisch konzentrationsabhängig mit einem IC50 von 0.5µM blockierbar sind. Die funktionelle Inhibition der induzierbaren Stickstoffoxyd-synthase (iNOS) führt zu einer vergleichbaren Verschiebung der ATP-induzierten Calciumspiegel-änderung: die Konzentrations-Effektbeziehung ist nach 1.5h Behandlung mit dem Argininderivat NG-Amino-L-Arginin (NAA) ebenfalls verschoben und führt zu einem höheren zellulären Calciumlevel als in den Kontrollen nach ATP. In immunohistochemischen Studien zeigt sich keine veränderte Expression der induzierbaren Stickstoffoxydsynthase nach PCB-Exposition, die basal in den Zellen exprimiert wird. Das PCB 47 inhibiert die funktionelle iNOS, da die Funktionsverstärkung der Rezeptoren durch NO-Donation einerseits aufgehoben werden kann und andererseits in direkten NO-Bestimmungen eine Abnahme des zytosolischen Gesamtnitrat-Spiegels PCB-konzentrationsabhängig mit einem IC50 von etwa 500 nM erfolgt. Agonisten spezifischer Purinrezeptorsubklassen zeigen, dass der PCB 47-Effekt die Funktion mindestens zweier verschiedener ATP-Rezeptorklassen verstärkt: des P2bzATP-Rezeptors (P2X7) und der P2UTP-Rezeptoren. Am P2X7-Rezeptor ist diese Funktionsveränderung cAMP-Spiegel abhängig, am P2UTP- Rezeptor von cGMP. Der Calcium-Calmodulinkinase-Inhibitor KN-62 in geringen Konzentrationen [10nM] inhibiert den PCB-Effekt und die Rezeptorfuntkionen ohne Ausnahme an allen P2-Rezeptoren, auch nach Dibenzoyl-ATP und UTP. PCB 47 verringert den zytosolischen Gehaltes von cAMP und cGMP PCB-konzentrations-abhängig mit einem EC50 für cAMP = 586 nM, für cGMP erst ab höheren PCB 47 Konzentrationen > 1 µM. Der durch Forskolin evozierte cAMP-Spiegel ist PCB- unbeeinträchtigt. Der Inhibitor der iNOS, NG-Amino-L-Arginin (NAA), verringert ebenfalls cAMP-Spiegel (IC50 = 394nM) und cGMP-Spiegel (IC50 =500nM). PCB 47/NAA gemeinsam führen zu cGMP-Werten im Attomol-Bereich, aber zum Zusammenbruch der ATP-Antwortfähigkeit in der Calciumspektrofluorimetrie. Insgesamt verschiebt das PCB zelluläre Funktionen hin zu calciumabhängigen Prozessen. B: bovine chromaffine Zellen PCB 47 verursacht stereospezifisch eine akute Disruption der zellulären Calciumregulation über der Extrazellulärmembran, die Nifedipin-sensitiv ist und damit auf eine PCB-verursachte Veränderung des hochspannungsaktivierten Calciumkanals mit großer Leitfähigkeit (L-Typ-Calciumkanal) zurückgeht. Einzelkanalöffnungen mit sehr kurzer Offendauer treten signifikant häufiger auf. Die Inhibition der in diesen Zellen als konstitutiv exprimiert beschriebenen Stickstoffoxydsynthase führt zu einer signifikanten Verringerung in Spontanöffnungsrate und bei bestimmten Offenzeiten. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.07.2001 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.07.2001 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.07.2001 |
