Dokument: Suszeptibilitätsunterschiede im MPTP-Mausmodell für Morbus Parkinson:Untersuchung genetischer Einflußfaktoren anhand von Stammvergleichen
| Titel: | Suszeptibilitätsunterschiede im MPTP-Mausmodell für Morbus Parkinson:Untersuchung genetischer Einflußfaktoren anhand von Stammvergleichen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2064 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20010202-000064-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Sedelis, Marco [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Schwarting, Rainer R. K. [Gutachter] Prof. Dr. Huston, Joseph P. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | (1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin), Substantia nigra,Striatum, Physiologische Psychologie, Morbus Parkinson, Basalganglien,Dopamin, funktionelle Erholung, VerhaltensgenetikMPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine), substantia nigra,striatum, Physiological Psychology, Parkinson\'s disease,basal ganglia, dopamine, functional recovery, behaviour genetics | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 100 Philosophie und Psychologie » 150 Psychologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die systemische Gabe des Neurotoxins 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) kann in der Maus zu einer Schädigung des nigrostriatalen Systems führen und wird als Tiermodell für Morbus Parkinson verwendet. Da die Anfälligkeit gegenüber MPTP zwischen Mausstämmen variiert, wird angenommen, daß die MPTP-Suszeptibilität von der genetischen Ausstattung der Tiere abhängt. Diese Annahme wurde in einer Serie gezielter Stamm- und Generationenvergleiche in Männchen und Weibchen eingehender untersucht. Die neurotoxischen Auswirkungen von MPTP wurden mit einer Verhaltenstestbatterie sowie neurochemischen und histologischen Maßen quantifiziert. Dabei unterschieden sich die untersuchten Inzucht-Mausstämme C57BL/6 (pigmentiert) und BALB/c (Albino) in ihrer MPTP-Anfälligkeit: MPTP-bedingte Defizite fielen bei C57BL/6-Mäusen auf allen drei Untersuchungsebenen deutlich stärker aus als bei BALB/c-Tieren. Die reziproken F1-Kreuzungen der beiden Parentalstämme erwiesen sich dagegen insgesamt als noch weniger anfällig für MPTP als der BALB/c-Stamm. In der F2-Generation zeigte sich eine geschlechtsabhängige Dissoziation der MPTP-Wirkung: Männchen waren im Mittel etwa so anfällig wie BALB/c-Tiere. Bei Weibchen war die neurotoxische Wirkung äußerst gering; es trat hier jedoch eine beträchtliche Letalität auf. In einer zusätzlichen Untersuchung konnte nicht eindeutig geklärt werden, ob hormonelle Schwankungen bei Weibchen Auswirkungen auf die Letalität haben könnten. Da pigmentierte Männchen in einer der beiden F2-Kreuzungen etwas anfälliger als unpigmentierte waren und dieser Befund in Kongruenz zu früheren Stammvergleichen steht, wurde in einem separaten Experiment der potentielle Einfluß von Melanin auf MPTP-Neurotoxizität untersucht: Der hier getestete unpigmentierte C57BL/6-Stamm mit einer Mutation im Tyrosinase-Gen war jedoch tendenziell sogar noch anfälliger als der kongene C57BL/6-Wildtyp (pigmentiert); es besteht die Möglichkeit, daß nicht das Tyrosinase-Gen selbst, sondern ein Gen, das in Albinostämmen mit diesem gekoppelt ist, zur MPTP-Anfälligkeit beiträgt. Die Gesamtheit der Ergebnisse deutet auf eine komplexe genetische Steuerung des Phänotyps 'MPTP-Anfälligkeit' hin. Eine Möglichkeit zur Identifikation beteiligter Genloci bestünde - nach Genotypisierung der Tiere - in der Anwendung einer Quantitative Trait Loci-(QTL)-Analyse auf den hier vorgestellten Datensatz phänotypischer Parameter für das Ausmaß der individuellen MPTP-Anfälligkeit, wobei der Dopaminverlust im Neostriatum dafür am besten geeignet erscheint. Fernziel eines solchen Vorgehens wäre ein noch besseres Verständnis der neurodegenerativen Prozesse im MPTP-Mausmodell und möglicherweise auch bei Morbus Parkinson.Systemic application of the neurotoxin 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) can damage the nigrostriatal system in mice, and is therefore used as an animal model of Parkinson's disease (PD). Since strains of mice vary in their susceptibility to MPTP, it is assumed that MPTP susceptibility is in part genetically determined. This was examined more detailed in a series of strain and generation comparisons in male and female mice. The neurotoxic effects of MPTP were assessed by means of a number of behavioral tests as well as neurochemical and histological measures. The two inbred strains C57BL/6 (pigmented) and BALB/c (albino) differed in their MPTP susceptibility: MPTP-related deficits were more pronounced in C57BL/6 than in BALB/c at the behavioral, neurochemical and histological level. The reciprocal F1 crossbreedings of these parental strains were even less susceptible than BALB/c animals. In the F2 generation, a gender-dependent dissociation of MPTP effects was found: F2 males were in average as susceptible as BALB/c mice. F2 females were highly resistant to the neurotoxic effects of MPTP, but exhibited a considerable amount of lethality. The results of an additional experiment, however, allowed no unequivocal statement concerning the potential influence of hormonal fluctuations on lethality in females. Another experiment was conducted to clarify the role of melanin in MPTP neurotoxicity, since in one of the two F2 crossbreedings a tendency was seen for pigmented males to be more susceptible than albino males, which is consistent with earlier results from other strain comparisons. However, the unpigmented C57BL/6 tyrosinase-deficient mutants tested here tended to be even more MPTP-susceptible compared to the pigmented congenic C57BL/6 wildtype. It is possible that not the tyrosinase gene itself, but a gene linked to the tyrosinase gene in albino strains contributes to MPTP susceptibility. At large, these results point to a complex genetic control of the phenotype 'MPTP susceptibility'. An approach to identify gene loci related to this phenotype would be to genotype the animals and subsequently perform a Quantitative Trait Loci (QTL) analysis with the phenotypical data collected in our study. For this purpose, the loss of dopamine in the neostriatum was found likely to be the most appropriate marker. Such an approach could help to improve our understanding of the neurodegenerative processes in the MPTP mouse model and possibly also in PD. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Psychologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 02.02.2001 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 02.02.2001 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.02.2001 |
