Dokument: Funktionelle Untersuchungen zur Reaktion der Haut auf exogene Noxen: die Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors
| Titel: | Funktionelle Untersuchungen zur Reaktion der Haut auf exogene Noxen: die Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors | |||||||
| Weiterer Titel: | Functional analysis of the reaction of the skin to exogenous noxae: role of the arylhydrocarbon-receptor | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=20303 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120119-095701-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr. Tigges, Julia [Autor] | |||||||
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| Stichwörter: | Haut, Arylhydrocarbon-Rezeptor, exogene Noxen | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Haut ist als größtes Grenzflächenorgan des menschlichen Körpers einer Vielzahl von exogenen Noxen wie UV-Strahlung, Pharmazeutika und Umweltschadstoffen direkt ausgesetzt. Daher ist es für die Homöostase des Organismus essentiell, dass Hautzellen als ‚First-pass-Organ’ für dermale Exposition auf diese extrinsischen Faktoren reagieren können. Sind die Detoxifizierungskapazitäten der Haut erschöpft, resultieren Organpathologien wie Hauttumoren oder vorzeitige Hautalterung. Bei diesen Prozessen spielt der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR) als intrazellulärer Stresssensor eine zentrale Rolle. Er reguliert den Fremdstoffmetabolismus (FSM), ist an zellulären Signalprozessen beteiligt und seine Überaktivierung wird mit extrinsischer Hauttumor¬entstehung sowie Hautalterung assoziiert. Ziel dieser Arbeit war es daher, funktionelle Untersuchungen zur Reaktion der Haut auf exogene Noxen durchzuführen und die Rolle des AhR in diesem Kontext näher zu definieren.
Die vorliegende Dissertation erweiterte das Verständnis der metabolischen Kapazität (Enzymaktivitäten der Phase 1 und 2 des FSM) der menschlichen Haut, sowie verschiedener auf Keratinozyten basierender in vitro Modelle. Dabei erwies sich das 3D-Epidermisäquivalent (EPI-200) der FSM Phase 1 Kompetenz der humanen Haut in vivo am nächsten, wohingegen die Phase 2 von allen in vitro Modellen inklusive Monolayer Keratinozytenkulturen gut repräsentiert wird. Sollen solche in vitro Modelle als Alternativen zum Tierversuch zum Abschätzen des Gefährdungspotentials von Sub¬stanzen genutzt werden, ist das Wissen um metabolische Potenzen im Vergleich zur menschlichen Haut von grundlegender Bedeutung. Des Weiteren helfen die Ergebnisse dieser Arbeit, die funktionellen Reaktionen der Haut auf exogene Noxen besser zu verstehen. So wurde in dieser Arbeit die AhR-Repressor (AhRR)-Hypothese überprüft, die die Repression der AhR-abhängigen CYP1 Aktivität in dermalen Fibroblasten diesem Protein zuschreibt. Wir konnten nachdrücklich zeigen, dass nicht der AhRR, sondern ein bisher unbekanntes Protein diesen Effekt vermittelt. In den Keratinozyten der Epidermis hingegen wurde der AhR als gemeinsame Zielstruktur der umweltinduzierten Matrixmetalloproteinase (MMP)-1 Aktivierung durch polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (wie z.B. B(a)P) so¬wie UVB-Strahlung identifiziert, die über den Abbau von Kollagenen zur Destruktion der extrazellulären Matrix beiträgt. Diesem wird durch Östrogen über eine parakrine Freisetzung von EGF aus Keratinozyten entgegengewirkt, da EGF in Fibroblasten einen positiven Effekt auf Makromoleküle der Extrazellulären Matrix hat. Die Ergebnisse dieser Arbeit tragen dazu bei, die AhR-Signaltransduktion in der Physiologie und der Pathologie der Haut besser zu verstehen und somit den AhR als Zielstruktur für die Prävention von extrinsisch vermittelten Pathologien der Haut nutz¬bar zu machen.The skin as the largest barrier organ of the human body is directly exposed to a variety of exogenous noxae like UV irradiation, therapeutic agents as well as environmental pollutants. Hence for the homeostasis of the organism it is essential that skin cells as “first-pass-organ” for dermal exposure are able to react to these extrinsic factors. Depletion of skin detoxification capacies leads to organ pathologies such as skin tumors or premature skin aging. In all of these processes the arylhydrocarbon receptor (AhR) plays a central role as a sensor for intracellular stress. This protein regulates the xenobiotic metabolism (XM), is involved in cellular signalling processes and its over¬activation is associated with extrinsic tumor formation as well as skin aging. The aim of this study was therefore to investigate functional reactions of the skin after exposure to exogenous noxae and to define the role of the AhR in this context. This dissertation extends the understanding of the metabolic capacity (enzyme activity of XM phase 1 and 2) of the human skin as well as of different keratinocyte-based in vitro models. Thereby the 3D-epidermis equivalent (EPI-200) was most similar to human skin in vivo in regard to XM phase 1, whereas phase 2 was represented well in all analysed in vitro models including monolayer keratinocyte cell cultures. For these in vitro models to be used as alternatives to animal models in order to evaluate the hazard potential of substances to human health, the knowledge of their metabolic potency in comparison with human skin is of essential. Furthermore the results of this thesis help to better understand the functional reactions of the skin to exposure of exogenous noxae. Thus this work re-evaluated the AhR-Repressor (AhRR) hypothesis, which attributes the repression of AhR dependent CYP1 activity in dermal fibroblasts to this protein. We could show impressively that not the AhRR but a so far unknown protein mediates this effect. However in epidermal keratinocytes the AhR was identified as the common denominator of exogenously in¬duced metrixmetalloproteinase (MMP)-1 activation by polycyclic aromatic hydrocarbons (e.g. B(a)P) as well as UVB irradiation, which, by degradation of collagens, accounts for destruction of the extracellular matrix. This effect is antagonized by estrogens via paracrine release of EGF from keratinocytes. EGF in turn has a posi¬tive effect of macromolecules of the extracellular matrix. The results of this thesis contribute to a better understanding of the role of the AhR signalling pathway in physiological and pathological stages of the skin and therefore utilizes the AhR as a target molecule for preventional strategies against extrinsically mediated pathologies of the skin. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.01.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 19.01.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.11.2011 | |||||||
| Datum der Promotion: | 14.12.2011 |
