Dokument: Resistenz/Susceptibilität gegen Plasmodium chabaudi malaria

Titel:	Resistenz/Susceptibilität gegen Plasmodium chabaudi malaria
Weiterer Titel:	Resistance/Susceptibility to Plasmodium chabaudi malaria
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=20290
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20120117-095311-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Delic, Denis [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,90 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.01.2012 / geändert 17.01.2012
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Malaria ist immer noch eines der größten Gesundheitsprobleme mit 243 Millionen gezählten Fällen und 863.000 Toten allein im Jahre 2008. Die Malaria-Morbidität und -Mortalität basiert wahrscheinlich auf noch nicht wirklich verstandenen Dysregulationen der Wirtsantworten, welche durch die Malaria-Erreger induziert werden. Die vorgelegte Arbeit hat an dem murinen Malaria-Modell Plasmodium chabaudi neue Ergebnisse erzielt, die zum bislang noch dürftigen Verständnis von Resistenz bzw. Suszeptibilität gegenüber Infektionen mit Blutstadien der Malaria-Erreger beitragen. Erstens, erniedrigte Taurin-Level, die durch eine Deletion des Taurintransporter-Gens entstanden sind, resultieren in einer gestörten Taurin-Homöostase, welche wiederum zu einem letalen Ausgang einer andernfalls selbst-heilenden Infektion führt. Zweitens, Testosteron, welches eine Selbst-heilung der Malaria supprimiert, induziert die Expression bestimmter miRNA-Spezies in der Leber weiblicher Mäuse. Drittens, der Testosteron-induzierte letale Effekt auf eine Malariainfektion ist assoziiert mit Veränderungen in der hepatischen Genexpression, die sich u. a. in einem ′maskulinisierten′ Lebermetabolismus und einer verzögerten Immunantwort widerspiegeln. Viertens, die hepatische miRNA-Signatur wird offensichtlich nach Erwerb protektiver Immunität gegen Malaria reprogrammiert. Fünftens, die durch Testosteron nicht beeinflussbare erworbene IgG-Antikörper-vermittelte protektive Immunität gegen Malaria ist mit adaptiven, persistenten Veränderungen in der Leber assoziiert, die in einer abgeschwächten Testosteron-empfindlichen Genexpression resultiert. Sechstens, eine Unterdrückung des IL-6 ′trans-signaling′ erhöht die Fähigkeit der Mäuse eine andernfalls letale Infektion mit dem Malariaerreger zu selbst-heilen. Siebtens, protektive Vakzinierung gegen Malaria überkommt Restriktionen, die normalerweise eine Selbst-heilung unterdrücken, und die durch genetische Faktoren, aber auch durch endogene Faktoren wie Testosteron, Taurin und IL-6 ′trans-signaling′ verursacht werden. Eine Vakzinierung schwächt die Malaria-induzierte inflammatorische Antwort der Leber ab, so dass die Stoffwechselaktivität und die ′Trapping′-Kapazität der Leber verbessert werden. Zusammenfassend zeigen die hier präsentierten Daten (i) die Bedeutung von endogenen Faktoren Testosteron, Taurin und IL-6 ′trans-Signaling′ für den Ausgang einer Malariainfektion, und (ii) die Bedeutung der Leber als Anti-Malaria-Effektor, welche offenbar wichtiger ist als bisher angenommen. Malaria is still a major health problem with 243 million cases of malaria and 863,000 deaths alone in 2008. Malaria morbidity and mortality are presumably due to not yet really understood dysregulations of the host responses induced by the malaria parasites. Using the mouse malaria model Plasmodium chabaudi, this thesis provides novel results, which contribute to our still poor understanding of the control of resistance/susceptibility to blood-stage malaria. Firstly, decreased levels of circulating taurine, achieved by deletion of the taurine transporter gene, result in perturbed taurine homeostasis, which causes lethal outcome of otherwise selfhealing blood-stage malaria. Secondly, testosterone, which suppresses self-healing of malaria, upregulates miRNA expression in the female mouse liver. Thirdly, the testosterone-induced persistent lethal effect on malaria is associated with changes in hepatic gene expression such as a masculinization of liver metabolism and an impaired antibody response. Fourthly, the hepatic miRNA-signature becomes apparently reprogrammed upon acquisition of protective immunity against malaria. Fifthly, acquiring testosterone-unresponsive, IgG-antibody-mediated protective immunity to blood-stage malaria is associated with adaptive persistent changes in the liver resulting in an attenuated testosterone responsiveness of gene expression. Sixthly, disruption of IL-6 trans-signaling augments ability of mice to self-heal otherwise lethal malaria. Seventhly, protective vaccination against blood-stage malaria overcomes restrictions imposed to self-healing such as genetic predispositions and endogenous environmental factors. Indeed, vaccination attenuates malaria-induced inflammatory responses thus improving metabolic activity and particle trapping capacity of the liver. Collectively, the present data indicate (i) the importance of endogenous environmental factors such as testosterone, taurine and IL-6 trans-signaling for the outcome of malaria, and (ii) the importance of the liver as an anti-malaria effector site, which is more important than hitherto assumed.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	17.01.2012
Dateien geändert am:	17.01.2012
Promotionsantrag am:	11.11.0010
Datum der Promotion:	17.01.0011