Dokument: Stoffwechsel verzweigtkettiger L-Aminosäuren bei Ahornsirupkrankheit
| Titel: | Stoffwechsel verzweigtkettiger L-Aminosäuren bei Ahornsirupkrankheit | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2026 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20000615-000026-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Bodner-Leidecker, Annette [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. Schadewaldt, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Grieshaber, Manfred K. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | verzweigtkettige Aminosäuren, Ahornsirupkrankheit, verzweigtkettige 2-Oxosäuren-Dehydrogenase, Leucin-Oxidation, stabile Isotope, Mensch | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Die Ahornsirupkrankheit ist eine seltene, autosomal rezessiv vererbbare, heterogene Stoffwechselstörung, bei der der Katabolismus der verzweigtkettigen L-Aminosäuren auf der Stufe der verzweigtkettige 2-Oxosäuren-Dehydrogenase ganz oder teilweise beeinträchtigt ist. Typisch für diese Erkrankung ist das Vorkommen des nicht-proteinogenen L-Alloisoleucins. Der klinische Schweregrad der Ahornsirupkrankheit reicht von schweren klassischen bis zu milden varianten Formen, dabei ist die Übereinstimmung mit der in vitro bestimmten residualen Aktivität der verzweigtkettige 2-Oxosäuren- Dehydrogenase häufig unbefriedigend. Für eine rationale Klassifizierung der Patienten und zur Kontrolle therapeutischer Maßnahmen erscheint daher die direkte Bestimmung des in vivo Schweregrades erforderlich. Primäres Ziel der vorliegenden Arbeit war zu prüfen, ob bei Ahornsirupkrankheit der Schweregrad über eine Bestimmung der residualen L-Leucinoxidation in vivo charakterisiert werden kann. Dazu wurde zunächst bei Gesunden (n = 10) ein invasiver L-[1-13C] Leucin-Bolustest zur Erfassung der in vivo L-Leucinoxidation etabliert und mittels einer Kompartment-Analyse, sowie eines konventionellen steady-state Ansatzes evaluiert. Ergänzend wurde untersucht, ob und inwieweit die L-Leucinoxidation repräsentativ für den gesamten Substratfluß durch die verzweigtkettige 2-Oxosäuren- Dehydrogenase in situ ist. Modelluntersuchungen mit 1-14C-markierten Substraten an kultivierten Hautfibroblasten in vitro und vergleichende Untersuchungen mit 1-13C-markierten verzweigtkettigen L-Aminosäuren an gesunden Probanden (n = 5) in vivo zeigen übereinstimmend, daß die L-Leucinoxidation bei normalen Konzentrationsverhältnissen der verzweigtkettigen Metabolite weitgehend repräsentativ für den Substratfluß durch die verzweigtkettige 2-Oxosäuren-Dehydrogenase ist und L-[1-13C]Leucin somit ein geeignetes Substrat für vergleichende Untersuchungen der in vivo Oxidation bei Ahornsirupkrankheit darstellt. Mit dem L-[1-13C]Leucin-Bolus-Test wurden unterschiedliche klinische Formen der Ahornsirupkrankheit und die Wirkung einer orthotopen Lebertransplantation auf den Stoffwechsel verzweigtkettiger L-Aminosäuren bei klassischer Ahornsirupkrankheit untersucht. Die residuale in vivo L-Leucinoxidation lag bei klassischer Form (n = 14) bei < 3%, bei schwerer varianter Form (n = 2) bei ca. 5%, bei varianter Form (n = 1) bei ca. 20 % und bei milderer varianter Form (n = 5) bei 50-85% der Norm und waren damit deutlich höher als die in vitro ermittelten residualen Aktivitäten der verzweigtkettige 2-Oxosäuren-Dehydrogenase. Die vergleichsweise hohe L-Leucinoxidation wird wahrscheinlich durch einen gegenüber der Norm gesteigerten Aktivitäts (Dephosphorylierungs)-Status der verzweigtkettige 2-Oxosäuren- Dehydrogenase in vivo erreicht. Ein gegenüber der Norm veränderter Aktivitätsstatus ist eine Erklärung für die apparente Diskrepanz zwischen klinischem Schweregrad und residualer in vitro Enzymaktivität. Bei klassischer Ahornsirupkrankheit ergaben sich nach Lebertransplantation normale in vivo Stoffwechselumsatzraten verzweigtkettiger L-Aminosäuren bei gleichzeitig erhöhten Konzentrationen der verzweigtkettigen Metabolite im Plasma. Offensichtlich führt die im Vergleich zu Normalpersonen gesteigerte Substratfreisetzung aus extrahepatischen Geweben, vor allem der Skelettmuskulatur, zu einer kompensatorischen Steigerung des oxidativen Abbaues im funktionell intakten Lebergewebe. Aus den Befunden kann abgeleitet werden, daß der Skelettmuskulatur im Katabolismus verzweigtkettiger L-Aminosäuren beim Menschen eine zentrale Bedeutung zukommt. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.06.2000 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.02.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.06.2000 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.06.2000 |
