Dokument: Age-specific changes in regeneration potential in CNS: molecular analysis on animal model of traumatic spinal cord injury

Titel:Age-specific changes in regeneration potential in CNS: molecular analysis on animal model of traumatic spinal cord injury
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20120106-085630-8
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Englisch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Järve, Anne [Autor]
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Dateien vom 30.12.2011 / geändert 02.01.2012
Beitragende:Prof. Dr. Müller, Hans Werner [Gutachter]
Prof. Dr. Aberle, Hermann [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:Spinal cord injury (SCI) incidence is increasing at older age. However, the influence of aging
on the regenerative growth potential of central nervous system axons following SCI is not
known. We investigated axonal sprouting along with the efficiency of the infusion of the
stromal cell-derived growth factor-1 (SDF-1/CXCL12) and regenerative growth along with the
anti-scarring treatment (AST) in young (2-3 months) and geriatric (22-28 months) female rats
following SCI. The AST consisted of injections of an iron chelator and cAMP. Axon
outgrowth was investigated by immunohistological methods at 5 weeks after a dorsal
hemisection at thoracic level T8. We found that aging significantly reduces spontaneous
axon sprouting of corticospinal (CST), serotonergic (5-HT) raphespinal and
catecholaminergic (TH) coerulospinal tracts in distinct regions of the spinal cord rostral to the
lesion. However, impairment of axon sprouting could be markedly attenuated in geriatric
animals by local infusion of SDF-1. Unexpectedly and in contrast to rostral sprouting, aging
does not diminish the regenerative growth capacity of 5-HT-, TH- and calcitonin gene-related
peptide (CGRP)-immunoreactive axons at 5 weeks after SCI. Moreover, 5-HT and TH axons
maintain the ability to react upon AST with significantly enhanced regeneration in aged
animals. These data are the first to demonstrate, that old age compromises axonal plasticity,
but not regenerative growth, after SCI in a fiber tract-specific manner. Furthermore, AST and
SDF-1 infusion remain efficient.
SCI causes massive changes in cortical gene expression in young animals, starting as early
as 1 day post-operation (dpo). A regeneration-associated transcriptomic program has been
identified underlying the long distance axon regeneration along with functional recovery in
adult rat upon AST. We investigated to which extent and how the dynamic cortical gene
expression profiles of aged (22-months-old) and young (2-months-old) rats following thoracic
CST transection differ and whether the AST-induced regeneration program can be activated
in aged animals. Therefore, total RNA isolated from layer V/VI of rat sensorimotor cortex at 1,
7, 35 dpo including the acute, subacute and chronic stages of SCI, respectively, was
analysed with Affymetrix GeneChips.
With this systemic approach we could show that the cortical transcriptomes following SCI
were age-specific because there was little overlap of significantly SCI-regulated genes
between aged and young animals and because several of the biological processes exerted
by these genes were unique, including complement activation in aged animals. We found
that the age-dominated profiles of rat sensorimotor cortex during the acute and subacute
phases of thoracic corticospinal tract transection could be shaped to resemble regenerationassociated
profiles by AST. This result together with axonal regrowth upon AST in aged
animals further implies that therapy in elderly patients might be still feasible.

Die akuten Rückenmarkverletzungen treten mit zunehmender Häufigkeit im höheren
Lebensalter auf. Allerdings liegen keine Erkenntnisse zu alterungsbedingten Änderungen im
Regenerationspotential von verletzten Axonen des zentralen Nervensystems (ZNS) vor. Wir
haben das axonale Aussprossen und die Infusionseffizienz des Stromal Cell-Derived Growth
Factor-1 (SDF-1/CXCL12) und das regenerative Wachstum zusammen mit Anti-scarring-
Behandlung (AST) in jungen (2-3 Monate) und geriatrischen (22-28 Monate) weiblichen
Ratten nach Rückenmarkverletzung untersucht. AST, eine jüngst in diesem Labor
entwickelte Therapie zur Unterdrückung der Narbenbildung durch lokale Applikation eines
Eisen-Chelators und eines zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), führt zur axonalen
Regeneration über große Distanzen und zur funktionellen Erholung. Wir haben das axonale
Wachstum 5 Wochen nach dorsaler Hemisektion am thorakalen Ebene T8 mit
immunhistochemischen Methoden untersucht und dabei das durch die Alterung signifikant
reduzierte spontane Aussprossen von dem Kortikospinaltrakt (CST), dem serotonergischen
(5-HT) Raphespinaltrakt und dem catecholaminergen (TH) Coerulospinaltrakt in spezifischen
Regionen von Rückenmark rostral der Läsionsstelle festgestellt.
Allerdings, konnten wir die Beeinträchtigung vom axonalen Aussprossen in den geriatrischen
Tieren eine Woche nach der Verletzung ausschließlich mit lokaler Infusion von SDF-1
abmindern. Unerwartet im Gegensatz zum rostralen Aussprossen, hat die regenerative
Wachstumskapazität von 5-HT-, TH- und Calcitonin-Gene-Related-Peptide(CGRP)-
immunoreaktiven Axonen 5 Wochen nach Rückenmarkverletzung nicht nachgelassen.
Außerdem, behalten 5-HT und TH Axonen die Fähigkeit auf AST mit signifikant erhöhter
Regeneration in alten Tieren zu reagieren. Diese Daten sind die ersten, die demonstrieren,
dass das hohe Alter das Aussprossen, aber nicht das regenerative Wachstum nach
Rückenmarkverletzung auf fasertrakt-spezifische Weise beeinträchtigt. Darüber hinaus,
bleiben AST und SDF-1-Infusion effizient.
Schon am 1. Tag nach der Operation (days post operation, dpo) und mit wachsender
Wirkung mit der Zeit führt Rückenmarkverletzung zu massiven Veränderungen in kortikaler
Genexpression in jungen Tieren.
Des Weiteren konnte man ein regenerationassoziiertes transkriptionelles Programm in den
AST-behandelten Tieren identifizieren, das für Regeneration und funktionelle Erholung in
jungen adulten Ratten verantwortlich ist. In dieser Arbeit wurden Genexpressionsprofile der
Schicht V des sensorimotorischen Kortex nach Transsektion des thorakalen
Kortikospinaltrakts am 1, 7, 35 dpo, die akuten, die subakuten und die chronischen Stadien
einer Rückenmarkverletzung entsprechend mit Hilfe von Microarray-Analysen (Affymetrix)
untersucht. Wir haben analysiert, wie sich die dynamischen kortikalen Genexpression-Profile
ZUSAMMENFASSUNG
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der alten (22 Monate) und der jungen (2 Monate) Ratten unterscheiden und ob das ASTinduzierte
Regenerationsprogramm sich in alten Tieren aktivieren lässt.
Mit diesem systemischen Ansatz konnten wir demonstrieren, dass das kortikale
Transkriptom nach Rückenmarkverletzung altersabhängig reguliert ist, weil wir nur kleine
Überlappung in signifikant rückenmarkverletzungsregulierten Genen zwischen alten und
jungen Tieren gefunden haben und weil verschiedene biologische Prozesse, die von diesen
Genen reguliert werden unikal waren (wie z.B. Aktivierung des Komplements in alten Tieren).
Altersdominierende Profile vom sensorimotorischen Kortex der Ratte in akuten und
subakuten Phasen der thorakalen Kortikospinaltrakt-Transsektion haben sich bei AST zu
regenerationsassoziierten Profilen formen lassen.
Diese Ergebnisse mit dem axonalen Wachstum auf AST in alten Tieren deuten darauf hin,
dass die Therapie in älteren Patienten noch möglich sein könnte.
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Neurobiologie
Dokument erstellt am:06.01.2012
Dateien geändert am:06.01.2012
Promotionsantrag am:04.11.2011
Datum der Promotion:15.12.2011
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