Dokument: Synthese und biologische Evaluation inverser alpha-Aryl-substituierter Fosmidomycin-Analoga
| Titel: | Synthese und biologische Evaluation inverser alpha-Aryl-substituierter Fosmidomycin-Analoga | |||||||
| Weiterer Titel: | Synthesis and biological evaluation of reverse alpha-aryl-substituted Fosmidomycin analogues | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=20140 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20120104-104003-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Behrendt, Christoph Timon [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Der Naturstoff Fosmidomycin befindet sich derzeit in Kombination mit dem Lincosamid-Antibiotikum Clindamycin in Phase II der Klinischen Entwicklung als Therapie von unkomplizierter Malaria tropica. Bisherige Struktur-Aktivitäts-Untersuchungen Fosmidomycins zeigten unabhängig voneinander, dass eine α-Aryl-Substitution bezogen auf die Phosphonsäuregruppe der Leitstruktur bzw. die Inversion der Hydroxamsäurefunktion Strukturmodifikationen darstellen, die potenziell die Aktivität gegenüber Plasmodium falciparum verbessern. Auf einem neu entwickelten Syntheseweg wurden diese Strukturabwandlungen kombiniert und somit erstmalig inverse α-Aryl-substituierte Analoga Fosmidomycins dargestellt. In einem interdisziplinären Forschungsansatz wurden die synthetisierten Endverbindungen umfassend biologisch evaluiert. Als Ergebnis wurden einige hochpotente 1-Deoxy-D-xylulose-5-phosphat-Reduktoisomerase-(PfDxr)-Inhibitoren mit ausgeprägter antiplasmodialer Aktivität in vitro identifiziert. Eine Untersuchung zur antiplasmodialen in vivo Aktivität wurde für ausgewählte Verbindungen an P. berghei-infizierten Mäusen durchgeführt. Dabei erwies sich eine Zielverbindung als ähnlich effektiv wie Fosmidomycin oder Chloroquin.The natural product Fosmidomycin in combination with the lincosamide antibiotic Clindamycin is currently in clinical phase II trial for the therapy of uncomplicated malaria tropica. Independent SAR studies of Fosmidomycin revealed that α-aryl-substitution in relation to its phosphonic acid moiety or inversion of Fosmidomycin´s hydroxamic acid function are structural modification, that potentially enhance the biological activity against Plasmodium falciparum. These structural derivatisations have been combined by a new synthetic pathway that furnished novel inverse α-aryl-substituted analogues of Fosmidomycin. In a interdisciplinary methodology the synthesized compounds were evaluated biologically in detail. As a result, some highly potent 1-deoxy-D-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (PfDxr) inhibitors with pronounced antiplasmodial activity in vitro were found. An in vivo investigation for selected compounds at P. berghei-infected mice was conducted. Finally, one target compound showed antiplasmodial efficacy comparable to Fosmidomycin or Chloroquin. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Bezug: | Oktober 2007 - März 2011 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.01.2012 | |||||||
| Dateien geändert am: | 04.01.2012 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 18.11.2011 | |||||||
| Datum der Promotion: | 09.12.2011 |
