Dokument: Pharmakologische Ansätze einer Proteinkinase A-Aktivierung
zur Hemmung der Mitogenese glatter Gefäßmuskelzellen

Titel:	Pharmakologische Ansätze einer Proteinkinase A-Aktivierung zur Hemmung der Mitogenese glatter Gefäßmuskelzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=2009
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20000629-000009-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Osinski, Michael [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 716,9 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2007 / geändert 09.02.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Schrör, Karsten [Gutachter] Prof. Dr. Dr. h.c. Höltje, Hans-Dieter [Gutachter]
Stichwörter:	cAMP, Proteinkinase, PKA, PKG, Phosphodiesterase, Trapidil, Sildenafil, Nitrate, Mitogenese, GefäßmuskelzellencAMP, Proteinkinase, PKA, PKG, phosphodiesterase, trapidil, sildenafil, nitrates, mitogenesis, smooth muscle cells
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	In der vorliegenden Arbeit wurden Mechanismen der antimitogenen Wirkung von selektiven Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 3,4 und 5 sowie von verschiedenen organischen Nitraten untersucht. Dabei zeigte sich, daß selektive Hemmer der PDE3 (cGMP-inhibierbare PDE) die PDGF-induzierte Mitogenese in glatten koronararteriellen Gefäßmuskelzellen cAMP- Konzentration einherging, kam es dennoch zu einer Aktivierung der Proteinkinase A (PKA) in SMC. Inhibitoren der PKA hoben die antimitogene Wirkung der PDE 3-Hemmer auf. Auch der selektive Hemmer der cGMP-spezifischen PDE (cGMP- spezifische PDE) Sildenafil zeigte ebenso wie die organischen Nitrate eine antimitogene Wirkung. Dies konnte ebenfalls auf eine Hemmung der PDE3 (bedingt durch den Anstieg der intrazellulären cGMP- Konzentration) zurückgeführt werden. Bei den selektiven PDE4 (cAMP- spezifische PDE)-Hemmern zeigte sich ein überraschendes Ergebnis: Trotz erheblicher Steigerung der intrazellulärer cAMP-Konzentration mit nachfolgender PKA-Aktivierung kam es nicht zu einer antimitogenen Wirkung. Dies wurde als Hinweis auf eine Kompartimentierung des cAMP/ PKA-Signaltransduktionsweges in SMC gewertet. Mit Isoform-selektiven Agonisten zeigte sich, daß die Aktivierung der PKAII, nicht aber der PKAI zu einer antimitogenen Wirkung in SMC führt. Auch der Mechanismus des Koronartherapeutikums Trapidil und einige seiner Derivate wurden untersucht. In hohen, weit über den therapeutischen Wirkspiegel liegenden Konzentrationen wirkt Trapidil als unselektiver PDE-Hemmer. Dies erklärte aber nicht die bekannte antimitogene Wirkung, welche der Grund für die Verwendung als Medikament zur Verhinderung der Restenose nach Koronarangioplastie ist. Die antimitogenen Effekte sind durch Inhibitoren der PKA aufhebbar. Durch Versuche am isoliertem Enzym zeigte sich, daß Trapidil und einige seiner Derivate die Aktivität der PKA direkt beeinflussen. Mit PKA-Isoform- und Bindungsstellen-selektiven cAMP Analoga konnte die PKA II als die antimitogene wirksame Isoform identifiziert werden. Bei der Prüfung auf synergistische Wirkungen mit den einzelnen cAMP- Analoga zusammen mit Trapidil ergab sich, daß Trapidil die Bindungstelle B der PKA II beeinflußt. Diese direkte, nicht cAMP- vermittelte Wirkung auf die PKA wurde mit einen surface plasmon resonance- Spektrometer an verschiedenen PKA-Isoformen näher untersucht. Dabei zeigte sich eine Interaktionen von Trapidil mit der regulatorischen und der katalytischen Untereinheit der PKA. Im Gegensatz zu den oben aufgeführten PDE3-hemmenden Wirkstoffen aktiviert Trapidil direkt die PKA und wirkt somit antimitogen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.06.2000
Dateien geändert am:	12.02.2007
Promotionsantrag am:	29.06.2000
Datum der Promotion:	29.06.2000