Dokument: Welche Rolle spielt das C-reaktive Protein bei der Regulation der B2-Bradykininrezeptor-Expression und der Entstehung von Angioödemen?

Titel:	Welche Rolle spielt das C-reaktive Protein bei der Regulation der B2-Bradykininrezeptor-Expression und der Entstehung von Angioödemen?
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=20032
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20111209-102009-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Le, Huu Quang [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,28 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.12.2011 / geändert 08.12.2011
Stichwörter:	Angioödem, Bradykinin, Bradykininrezeptor, pCRP, mCRP
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Welche Rolle spielt das C-reaktive Protein bei der Regulation der B2-Bradykinin-rezeptor-Expression und der Entstehung von Angioödemen? Angioödeme sind Schwellungen der Mukosa und/oder Submukosa der Haut, die die Atmung beeinträchtigen können und potentiell lebensbedrohlich sind. Im ersten Teil meiner Dissertation liefere ich in meiner Literaturübersicht einen Überblick über den gegenwärtigen medizinischen Wissensstand zum Thema Angioödem (Formen, Epi-demiologie, Lokalisationen, Symptome, Diagnostik, Differentialdiagnosen, Therapie und Marker/Trigger vor/während/nach Angioödemattacken, wobei Bradykinin und CRP als Triggerfaktoren in meiner Untersuchung natürlich Schwerpunktthemen bilden). Bradykinin und Akute-Phase-Proteine und ihre Wirkungen auf Gefäße sind Gegenstand intensiver Forschung und somit auch Ausgangspunkt meiner Experimente gewesen. Die Motivation für die Forschungsaktivitäten an unserem Institut, die Angioödem-induzierenden biologischen Aktivitäten des Bradykinins, die Aktivierung von Entzündungskaskaden, die Verbindung zwischen Plasmamarkern für Entzündung und der Entwicklung eines Angioödems näher zu untersuchen, war der festgestellte signifikant erhöhte Plasma-Level des CRP bei unserem Patientenkollektiv unter ACEI-Behandlung. Da es sich bei der Genese des Angioödems jedoch um ein multikausales Phänomen handelt, eine erhöhte Plasma-BK-Konzentration als Angioödem-Ursache aber allein nicht ausreichend ist, können meine Untersuchungen an Endothelzellen einen weiteren Mosaikstein zu den offenen Fragen hinzufügen. Ein Ziel des experimentellen Teils meiner Dissertation war die Klärung der Rolle des CRP mit Konservierungsstoff Natriumazid (CRP+/+) und des gereinigten CRP (CRP-/-) auf die In-duktion der Bradykinin-B2-Rezeptor-Expression meiner untersuchten Gefäßendothelzellpro-ben. Weiter wurden von mir die Gefäßrelaxationswirkungen der beiden genannten CRP-Zubereitungen im Organbad und die zeit- und konzentrationsabhängigen Stimulationswir-kungen des CRP+/+/CRP-/- auf die Bradykinin-B2-Rezeptor-Expression mit den notwendigen Methoden wie PCR, Western Blot usw. an Gefäßendothelzellproben verschiedener Herkunft geprüft. Es folgt eine Diskussion meiner Ergebnisse mit Blick auf die Schwerpunkt-Themen Rolle von Verunreinigungen des kommerziell erhältlichen CRP und Möglichkeit spontaner Dissoziation des CRP vor dem Hintergrund des aktualisierten Forschungsstandes betreffend CRP, Angio-ödem und Bradykininwirkungen und der Einflüsse möglicher Signalkaskaden hierbei. Hierzu gehört auch die Diskussion neuer therapeutischer Ansätze und Durchbrüche bei medikamen-tösen Optionen zur Behandlung des Angiödems. Als Ergebnis meiner Organbadversuche ist festzuhalten, dass die starke Gefäßerweiterung im Wesentlichen durch das Natriumazid des CRP+/+ erklärbar ist. Für die gefundenen Ergebnisse mit einem nicht eindeutigem Trend bei der BKR-2-Expression diskutiere ich im Ergebnisteil der Dissertation drei mögliche Gründe: 1. Mangelnde Endothelzell-Bindungsfähigkeit des pCRP 2. Seinerzeit fehlende Detektionsmöglichkeiten zur Differenzierung von CRP-Kon-formationen 3. Expression der BKR-2 ist von der Herkunft der Endothelzellen abhängig. In der Literatur wird erwähnt, dass in Gegenwart von Chelatbildnern wie EDTA eine sponta-ne Dissoziation des CRP auftreten kann. EDTA ist bei meinen Experimenten sozusagen all-gegenwärtig gewesen, deshalb sind die Einflüsse solcher Dissoziationsprozesse bei meinen Ergebnissen nicht auszuschließen. In der Ergebniserörterung folgen nun die Gründe für gefundene unterschiedliche Western-Blot Molekulargewichtswerte für den BKR-2. Eine Vermutung ist hier, dass polyklonale An-tikörper möglicherweise größere Präzipitate binden, also Dimere, monoklonale Antikörper aber zielgenauere Antikörper für Monomere sind. Nun fasse ich die vorläufige Bilanz der Forschermeinungen zusammen, wonach für die Einen erhöhte Plasma-BK-Konzentrationen allein nicht ausreichend sind, um ein Angioödem aus-zulösen, für die Anderen hinreichend Evidenz besteht, Bradykinin als Schlüsselmediator der Vasodilatation anzusehen. Bei der Erörterung der Rolle des CRP gehe ich von der Position von Bas et al. aus, dass Aku-te-Phase-Proteine (CRP und Fibrinogen) auf der einen Seite selbst als Mediatoren für die Entwicklung des Angioödem fungieren, auf der anderen Seite die BK-Wirkung bis zum 10-fachen verstärken können, jedoch weiterhin offen ist, ob Akute-Phase-Proteine Angioödeme wirklich auslösen. Es folgt nun, was bei der Evaluation erhöhter CRP-Werte an Argumenten im Auge zu behal-ten ist, ihre Schwankungsbreite und ihre Aussagekraft betreffend: Bei der Ursachenfahndung für erhöhte CRP-Werte ergeben sich Überschneidungsprobleme zu erhöhten Werten durch andere Ursachen und Krankheiten. Gestritten wird in der neuesten Forschung, ob CRP lediglich ein Entzündungsmarker oder selbst ein proinflammatorischer Faktor und proatherogener Stimulus ist, ob die Beobachtung erhöhter Akute-Phase-Proteine während des AÖ ein eigenständiges Phänomen oder ein Epi-phänomen ist.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	09.12.2011
Dateien geändert am:	09.12.2011
Promotionsantrag am:	03.01.2011
Datum der Promotion:	22.11.2011