Dokument: Effizienz und Geschwindigkeit von Prozessen zur Wirkstoffbeschichtung von Pellets - ein Technologievergleich

Titel:	Effizienz und Geschwindigkeit von Prozessen zur Wirkstoffbeschichtung von Pellets - ein Technologievergleich
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=19771
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20111114-084932-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Suhrenbrock, Lisa [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,00 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.11.2011 / geändert 09.11.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Pellets; Wirkstoffbeschichtung; PVA-PEG Pfropfcopolymer; CPS; Wirbelschichtverfahren; Trommelcoater; Rotor
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Wirbelschichttechnologien Wurster und Rotor sowie ein Kesselverfahren (GS Coater) wurden für eine Wirkstoffbeschichtung von Pellets mit wässrigen Suspensionen eingesetzt. Als Rotor-Technologie wurde die innovative CPS-Technologie mit einer konisch geneigten Rotorplatte ausgewählt. Analog zur konventionellen Rotor-Technologie wurden in der CPS-Prozessanlage auch Versuche mit einer planaren Rotorplatte durchgeführt. Die Prozessent-wicklung erfolgte im Wurster und in der CPS im Labormaßstab. Beide Prozesse wurden auf eine Pilotanlage übertragen. Beim Kesselverfahren wurde nur der Pilotmaßstab untersucht. Unter Berücksichtigung des Maßstabs wurden die Technologien in Hinblick auf die Effizienz und die Geschwindigkeit der Beschichtungsprozesse verglichen. Die Prozesseffizienz wurde anhand der Kriterien Ausbeute (≥95%), Auftrag (≥95%) und Ag-glomerate (<5%) beurteilt. Die Ausbeute ist definiert als die Masse in einer ausgewählten Siebfraktion. Der Auftrag beschreibt den erzielten Massenzuwachs der Pellets im Verhältnis zum eingesetzten Feststoff in der Suspension. Agglomerate sind in dieser Arbeit definiert als feste Partikelverbände, die mehrere Kerne enthalten und über die Größe von den einzeln vorliegenden Pellets abgetrennt werden konnten. Die Prozessgeschwindigkeit wurde anhand der experimentell ermittelten maximalen Sprüh-rate beurteilt, bei der die angegebenen Spezifikationen für die drei Kriterien der Prozesseffi-zienz erfüllt wurden. Für den Vergleich wurden maximale Sprühraten auf die unterschiedli-chen Startermassen normiert (relative Sprührate) und die jeweils benötigte Prozessdauer für einen gleichen theoretischen Massenzuwachs gemessen. Der Filmbildner PVA-PEG Pfropf-Copolymer wurde als ein potentiell neues Bindemittel für die Wirkstoffbeschichtung von Pellets getestet. Unterschiedliche Bindemittelkonzentrationen wurden mit der Wurster-Technologie im Labormaßstab untersucht. Die Wirkstoffe Hydrochlo-rothiazid (HCTZ) und Dipyridamol wurden als Modellarzneistoffe eingesetzt. Bei dem Wirk-stoff HCTZ wurde der Einfluss von drei unterschiedlichen Wirkstoffpartikelgrößen untersucht. Für eine feine Partikelgröße von HCTZ wurde im Vergleich zu PVA-PEG Pfropf-Copolymer Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) als Bindemittel eingesetzt. Eine Anpassung der Bin-demittelkonzentration wurde vorgenommen. Im Wurster und im Rotor wurde der Einfluss des Sprühdrucks auf die Prozesseffizienz im Labormaßstab untersucht. Bei allen drei Technologien und in den verschiedenen Maßstäben wurde der Einfluss der Sprührate untersucht, um maximale Prozessgeschwindigkeiten für effiziente, robuste Beschichtungsprozesse zu definieren, dabei wurde nach Möglichkeit die Trocknungskapazität über den Prozessluftvolumenstrom an hohe Sprühraten angepasst. Der Energieeintrag über die Zulufttemperatur wurde nach Bedarf bis zum Erreichen eines techni-schen Limits ausgereizt. Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt: Aufgrund einer niedrigen Viskosität von Wirkstoffsuspensionen mit PVA-PEG Pfropf-Copolymer als Bindemittel wurde der Einsatz hoher Feststoffkonzentrationen von bis zu 45% ermöglicht. Damit wurde eine erste Voraussetzung für eine hohe Auftragsrate bei einer Be-schichtung mit wässrigen Suspensionen erfüllt. Eine übliche Bindemittelkonzentration von maximal 15%, bezogen auf den Feststoff in der Suspension, war für einen effizienten Auftrag von HCTZ mit dem Bindemittel PVA-PEG Pfropf-Copolymer nicht ausreichend. Mit einer Erhöhung der Konzentration auf 20% vom Feststoff wurden jedoch in allen Prozessanlagen effiziente Prozesse für eine Pellet¬be-schichtung mit dem Wirkstoff HCTZ erreicht. Unterschiedliche Wirkstoffpartikelgrößen konnten mit PVA-PEG Pfropf-Copolymer als Bin-demittel mit beiden Wirbelschicht- und mit dem Kesselverfahren effizient aufgetragen wer-den. Postulierte Auftragsverluste bei der Verwendung großer Wirkstoffpartikel wurden nur in einem geringen Ausmaß beobachtet. Dieser Effekt war bei einer Beschichtung von Pellets mit der Rotor-Technologie etwas stärker ausgeprägt als bei der Prozessführung im Wurster-oder Kesselverfahren. Mit steigendem Mikronisierungsgrad von HCTZ wurden eine deutliche Zunahme der Agglo-merate und eine Verringerung der Ausbeute sowohl bei den Wirbelschichtverfahren als auch beim Kesselverfahren beobachtet. Während dieser Effekt bei der Rotor-Technologie mit einer planaren Plattengeometrie ausgeprägt war (>20%), lag der Anteil an Agglomeraten bei Verwendung einer geneigten CPS-Rotorplatte im akzeptierten Bereich (<5%). Für weitere Versuche mit der Rotor-Technologie wurde nur noch die CPS Konfiguration mit geneigter Rotorplatte eingesetzt. Bei der Pelletbeschichtung mit der Wurster-Technologie nach dem Bottomspray-Verfahren wurde eine vermehrte Bildung von Agglomeraten bei einem niedrigen Sprühdruck beobach-tet. Das Tangentialspray-Verfahren in der CPS, mit einer in das rotierende Produktbett ein-gebetteten Düse, war gegenüber einer Veränderung des Sprühdrucks in Hinblick auf die Entstehung von Agglomeraten robust, so dass ein niedriger Sprühdruck nicht zu einer Ver-minderung der Ausbeute führte. Auch eine Erhöhung der Sprührate führte bei einer Pelletbeschichtung mit der Wurster-Technologie zu einer Zunahme der Agglomerate. Die Verteilung der Sprühflüssigkeit erfolgt in der CPS bei hohen Produktgeschwindigkeiten und -durchsatzraten in der Sprühzone. Eine Entstehung von Agglomeraten wurde dabei auch bei hohen Sprühraten verhindert. Infolge dessen konnte in der CPS eine höhere maximale relative Sprührate erreicht werden als im Wurster. Bei insgesamt kurzen Prozesszeiten im Labormaßstab waren die Auswirkungen der höheren Sprührate auf die minimale Prozessdauer jedoch unbedeutend (Wurster 41min; CPS 29min). Bei der Übertragung auf den Pilotmaßstab wurde die hohe Geschwindigkeit eines Beschich-tungsprozesses mit der CPS-Technologie annähernd aufrecht erhalten (29min  44min). Der Auftrag war mit 99,9% vollständig, dabei wurden keine Agglomerate produziert. Mit der Wurster-Technologie wurde unter Beachtung wichtiger Grundregeln einer Maßstabsvergrö-ßerung zur Einstellung der Parameter Prozessluftvolumenstrom und Sprührate ebenfalls die gewünschte Prozesseffizienz erzielt. Die relative Sprührate aus dem Labormaßstab wurde dabei nicht erreicht. Infolge kam es zu einer deutlichen Verlängerung der Prozessdauer im Wurster-Pilotmaßstab (41min  114min). Eine Anpassung der Sprührate an die größere Startermenge führte weit vor dem Erreichen der relativen Sprührate aus dem Labormaßstab zu einer vermehrten Bildung von Agglomeraten, obwohl der Prozessluftvolumenstrom zur Erhöhung der Trocknungskapazität proportional mit der Sprührate erhöht wurde. Zudem wa-ren der maximale Prozessluftvolumenstrom und damit die Möglichkeiten zur Bereitstellung von Trocknungskapazität aufgrund eines ungünstigen Effekts auf die Fluidisierung im Wurster limitiert. In der CPS Pilotanlage wurde bei einem hohen Prozessluftvolumenstrom keine Beeinträchtigung der gleichmäßigen Produktbewegung festgestellt, so dass eine dem Maß-stab angepasste hohe Sprührate und eine kurze Prozessdauer erreicht werden konnten. Im Vergleich zu den Wirbelschichtverfahren erfolgte die Wirkstoffbeschichtung von Pellets mit dem Kesselverfahren (Pilotmaßstab) mit einer deutlich geringeren Prozessgeschwindig-keit (202min). Aufgrund einer limitierten Bereitstellung von Prozessluft in einer zudem räum-lich begrenzten Trocknungszone konnte die Suspension nur mit einer geringen Sprührate eingebracht werden. Dipyridamol wies eine ähnliche Partikelgrößenverteilung auf wie die feine HCTZ-Spezifikation. Bei der Beschichtung mit Dipyridamol wurde zunächst bei jedem Verfahren eine niedrige Sprührate gewählt. Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit feinem HCTZ bei gleichen Prozesseinstellungen wurde weder mit den Wirbelschichtverfahren noch mit dem Kesselverfahren der gewünschte Auftrag erzielt (90-94%). Die für HCTZ definierten maxima-len relativen Sprühraten führten im Wurster- und im Kesselverfahren zu dem gewünschten Auftrag von Dipyridamol, dabei kam es jedoch zu einer Zunahme der Agglomerate (4-7%). Nur mit der CPS-Technologie war der Beschichtungsprozess mit dem Wirkstoff Dipyridamol bei der hohen Sprührate effizient, schnell und robust gegenüber einer Entstehung von Ag-glomeraten. HPMC besitzt ein niedrigeres Pigmentbindevermögen als PVA-PEG Pfropf-Copolymer. Mit der Wurster-Technologie wurde bei gleichen Prozesseinstellungen und einer üblichen niedri-gen Bindemittelkonzentration von HPMC ein deutlich geringerer Auftrag von feinem HCTZ erreicht (65,9%). Weder über eine Erhöhung der Bindemittelkonzentration noch über Anpas-sungen von Prozessparametern konnte die Auftragseffizienz mit der Wurster-Technologie ausreichend gesteigert werden. Mit dem Kesselverfahren konnte feines HCTZ mit dem Bin-demittel HPMC bereits bei einer niedrigen Bindemittelkonzentration annähernd effizient auf-getragen werden (93,2%). Eine mittlere Bindemittelkonzentration führte beim Kesselverfahren bei gleichen Prozesseinstellungen zu einer Zunahme der Agglomeration (6,3%). Für eine niedrige, eine mittlere und eine hohe Bindemittelkonzentration von HPMC konnten mit der CPS-Technologie effiziente Wirkstoffbeschichtungsprozesse erzielt werden, dabei wurde erst bei Verwendung einer hohen Bindemittelkonzentration von HPMC in Zusammenhang mit einer hohen Sprührate Agglomerate produziert. Eine Erhöhung der Sprührate bei einer nied-rigen und mittleren Bindemittelkonzentration führte in der CPS zu einem effizienten Auftrag und zu einer hohen Prozessgeschwindigkeit. Mit dieser Arbeit wurde gezeigt, dass sowohl die innovative CPS-Technologie als auch das neue Bindemittel PVA-PEG Pfropf-Copolymer für eine Anwendung zur Wirkstoffbeschichtung von Pellets vielversprechende Vorteile bieten. The fluidized bed technologies Wurster and rotor and a drum coater process (GS coater) were used for drug layering of pellets with aqueous suspensions. For the first time, the inno-vative CPS technology with a conical inclined rotor disc has been selected as a rotor tech-nology for pellet layering. Analogous to conventional rotor technology, additional experiments with a planar rotor disc were carried out. The process development was done in the laboratory scale Wurster and CPS equipment. Both processes were transferred to a pilot plant. For the drum coater process only the pilot scale was examined. The efficiency and speed of layering processes in different kinds of processing equipment were compared with consideration of the scale. Criteria for process efficiency were yield (≥ 95%), layering efficiency (≥ 95%) and agglome-rates (<5%). The yield is defined as the mass in a selected sieve fraction. The layering effi-ciency describes the achieved increase in mass of the pellets in relation to the solids used in the suspension. Agglomerates in this work are defined as solid particle associations, which contain multiple nuclei and could be separated from individual pellets by their bigger size. The process speed was determined by the maximum spray rate, at which specifications for yield, layering efficiency and agglomerates were met. For the comparison irrespective of equipment and scale, the maximum spray rate was related to the starter mass (relative spray rate) and the required processing time for a defined theoretical mass increase was measured. The film former PVA-PEG graft copolymer was tested as a potentially new binder for drug layering of pellets. Different binder concentrations were examined on a laboratory scale Wur-ster plant. The active ingredients hydrochlorothiazide (HCTZ) and dipyridamole were used as model drugs. The influence of three different drug particle sizes of HCTZ on the layering effi-ciency was investigated. For a fine particle size of HCTZ, results of experiments with hydrox-ypropyl methyl cellulose (HPMC) as a binder were compared to the results with PVA-PEG graft copolymer. An adaptation of the binder concentration was made. In both types of fluid bed, Wurster and rotor, the influence of spray pressure on the process efficiency was investigated in the laboratory scale. For the different kinds of processing equipment and for the various scales the influence of spray rate was investigated to define the maximum processing speed for efficient and robust layering processes. The drying ca-pacity was adapted to high spray rates by increasing the airflow, if possible. When it was necessary to increase the energy supply, the inlet air temperature was raised until a technical limit was reached. The following results were obtained: Due to a low viscosity of drug suspensions with PVA-PEG graft copolymer as a binder, the use of a high solid content up to 45% was possible. Thus, one of the requirements for a high application rate of aqueous layering suspensions was met. Common binder concentrations up to 15% related to solids in the suspension were not suffi-cient to achieve efficient layering of HCTZ with the binder PVA-PEG graft copolymer. By increasing the binder concentration up to 20% of the solids, it was possible to reach efficient processes for pellet layering with the active ingredient HCTZ in all process plants. Different drug particle sizes have been layered effectively with the binder PVA-PEG graft copolymer either in fluidized beds or in the drum coater. Predicted losses in the use of large drug particles were observed, but only to a small extent. With the rotor technology the effect was slightly more pronounced than in the Wurster process or in a drum coater. With decreasing particle size of HCTZ a significant increase in the agglomerates and reduc-tion in yield was observed for all layering processes. While the effect on agglomerates was highly pronounced with the rotor technology by the use of a planar disc design (> 20%), the amount of agglomerates, when using the inclined CPS disc, was in the accepted range (<5%). For further experiments with the rotor technology, only CPS configuration with an in-clined disc was used. For the bottom-spray mode in the Wurster technology, an increased formation of agglome-rates at a low spray pressure was observed. The tangential-spray mode with embedded noz-zle in the CPS was robust against a change of spray pressure with respect to the formation of agglomerates: a low spray pressure did not lead to loss in yield. Beyond spray pressure, the increase in spray rate led to an increase of agglomerates using Wurster technology for layering. In the CPS process the distribution of the spray liquid is car-ried out at high particle movement and high product throughput in the spray zone. The forma-tion of agglomerates was thereby prevented, even at high spray rates. Compared to the Wurster process, a higher maximum relative spray rate was achieved in the CPS. However with short process times in both laboratory scale processes, the impact of higher spray rate on minimum processing time was not relevant (Wurster: 41min; CPS: 29min). At the scale enlargement of the CPS process, it was almost possible to maintain the high process speed of the experiments in laboratory scale (29min  44min). With 99.9% of layer-ing efficiency, no agglomerates were produced in the pilot scale processes. With respect to important basic rules of a scale-up for setting the parameters of airflow and spray rate, the desired process efficiency was also achieved in the Wurster pilot scale. However, the relative spray rate from the laboratory scale was not transferable. As a result, there was a significant extension of the duration of the process in the pilot scale Wurster process (41min  114min). An adjustment of the spray rate to the larger amount of starters led to formation of agglomerates far before reaching the relative spray rate from the laboratory scale, although the process airflow to improve the drying capacity was increased proportionally. In addition, the maximum process airflow and thus the possibility to provide enough drying capacity were limited due to an adverse effect to the fluidization. In the CPS pilot plant, operating with a high process airflow rate, a significant impact on the movement of product could not be detected, thus allowing high spray rates for the larger scale to reach appropriate processing time. Compared to the fluidized bed processes, the drug layering of pellets in a drum coater (pilot scale) lasted considerably longer (202min). Due to a limited supply of air in a restricted drying zone, the suspensions could only be applied with a low spray rate. Dipyridamole had a similar particle size distribution as the fine HCTZ quality. When layering with dipyridamole, a low spray rate was selected for each process technology. In contrast to the results with fine HCTZ at the same process settings neither in the fluid-beds nor in the drum coater the specification for layering efficiency was achieved with the drug dipyridamole (90-94%). Maximum relative spray rates defined for HCTZ led to the desired layering effi-ciency of dipyridamole. However in the Wurster process and in the drum coater an increase of agglomerates was observed (4-7%). Only using the CPS technology the layering process with the drug dipyridamole was efficient, fast and robust with respect to formation of agglo-merates at the high spray rate. HPMC has a lower pigment binding capacity than PVA-PEG graft copolymer. With the Wur-ster process technology at the same settings the layering efficiency of fine HCTZ was signifi-cantly reduced using the recommended low binder concentration of HPMC (65.9%). Neither an increase in binder concentration nor adaptations of process parameters could sufficiently increase the layering efficiency by the use of Wurster technology. In contrast, in the drum coater fine HCTZ was almost layered efficiently onto the cores with the low binder concentra-tion of HPMC (93.2%). At the same process conditions, a medium binder concentration, however, resulted in an increase of agglomerates (6.3%). With the CPS technology it was possible to obtain efficient drug layering using low, medium, and high concentrations of the binder HPMC. Agglomerates were only produced, when a high concentration of binder was used together with a high spray rate. Increasing the spray rate at low and medium binder concentration resulted in an efficient layering and a high process speed using CPS technolo-gy. Concluding, this work has shown that the innovative CPS technology and the new binder PVA-PEG graft copolymer showed advantages for drug layering of pellets.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	14.11.2011
Dateien geändert am:	14.11.2011
Promotionsantrag am:	25.08.2011
Datum der Promotion:	14.10.2011