Dokument: Synthesis of N-Heterocycles and Their Reactive Precursors via Novel Pd/Cu-Catalyzed One-Pot Sequences

Titel:	Synthesis of N-Heterocycles and Their Reactive Precursors via Novel Pd/Cu-Catalyzed One-Pot Sequences
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=19212
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110915-115620-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Merkul, Eugen [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 38,18 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.09.2011 / geändert 14.09.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Müller, Thomas J. J. [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Braun, Manfred [Gutachter] Prof. Dr. Hashmi, A. Stephen K. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Heterocycles are found in a plethora of natural products and active ingredients and their preparation touches the very core of Organic Synthesis. Therefore, efficient syntheses of heterocycles are of paramount importance. The goal of this thesis was the development of novel one-pot reactions based on palladium- and/or copper-catalysis for the efficient synthesis of heterocycles or their precursors. Starting from simple building blocks and using simple catalyst systems, diverse functional molecules should be prepared by these methodologies. In the context of this work following goals were accomplished: 1) Development of a three-component synthesis of difficult-to-access 2,4-disubstituted pyrroles based on Sonogashira coupling. 2) Conception and methodological establishment of a pseudo four-component synthesis of 1,4-di(hetero)aryl substituted 1,3-diynes via sequential Sonogashira alkynylation-Glaser homocoupling. 3) Establishment of a decarbonylative alkynylation of heteroaromatic glyoxylyl chlorides as a new variation of Sonogashira coupling. On this basis a conceptually novel three-component synthesis of ynones, which are important building blocks in many heterocycle syntheses, was devised. 4) Conception and methodological establishment of a novel three-component synthesis of heterocyclic ynediones via catenation of glyoxylation and subsequent catalytic Stephens-Castro alkynylation in a one-pot fashion. Because the chemistry of ynediones is scarcely explored, the selective synthesis of 5-acyl pyrazoles was chosen to exemplify the synthetic potential of these reactive intermediates. 5) N-Heteroaromatic carboxylic acids and a-oxo carboxylic acids can be in situ activated with oxalyl chloride for Sonogashira or Stephens-Castro alkynylations and allow for the first time an efficient transformation of notoriously difficult N-heterocyclic substrates. 6) The sequentially Pd-catalyzed Masuda borylation–Suzuki coupling synthesis, which was established as a one-pot process, offers a direct and efficient strategy for the synthesis of 3-(hetero)aryl substituted (aza)indoles and 2,4-di(hetero)aryl substituted pyrroles. Besides the synthesis of 7-azaindole derivatives as analogs of variolin B this methodology was transposed to the preparation of symmetrical heterocycle-bridged bisindoles and to concise total syntheses of the marine alkaloids meridianin G, meridianin A, and hyrtinadine A. The obtained compounds were biologically evaluated in collaboration with Merck Serono, Darmstadt, on human cancer cell lines and on a broad panel of kinases, emphasizing that this methodology opens a rapid and efficient access to biologically active lead structures. 7) Conception and methodological establishment of a three-component Sonogashira coupling–azide-alkyne cycloaddition ("Click" reaction) sequence for the preparation of (aza)indolyl substituted triazoles. By this methodology a new lead structure for selective PDK1 inhibitors was found. All presented one-pot syntheses can be conducted under mild reaction conditions and are broad with respect to the substrate range. They are preparatively very simple, start from simple reactants and utilize simple catalyst systems. Moreover, the synthetic versatility of oxalyl chloride as a reagent in catalytic couplings for the introduction of the C1-carbonyl synthon ("surrogate for carbon monoxide") is successfully demonstrated for the first time. Heterocyclen finden sich in einer Vielzahl von Natur-, Wirk- und Effektstoffen und ihre Herstellung nimmt einen Kernbereich der Organischen Chemie ein. Effiziente Synthesen von Heterocyclen sind deshalb von außerordentlich großer Bedeutung. Das Ziel dieser Dissertationsarbeit war die Entwicklung neuer Ein-Topf-Reaktionen auf Basis der Palladium- und/oder Kupferkatalyse zur effizienten Darstellung von ausgewählten Heterocyclen oder ihrer Vorstufen. Ausgehend von einfachen Bausteinen und mittels einfacher Katalysatorsysteme sollten mithilfe dieser Methoden diverse funktionale Moleküle aufgebaut werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten daher folgende Ziele erreicht werden: 1) Die Entwicklung einer Dreikomponentensynthese von schwer zugänglichen 2,4-disubstituierten Pyrrolen auf der Basis der Sonogashira-Kupplung. 2) Die Konzeption und methodische Etablierung einer Pseudo-Vierkomponenten-Synthese von 1,4-di(hetero)arylsubstituierten 1,3-Diinen durch eine Sequenz aus der Sonogashira-Alkinylierung und nachfolgender Glaser-Homokupplung. 3) Die Etablierung einer decarbonylierenden Alkinylierung heteroaromatischer Glyoxalylchloride als neue Variante der Sonogashira-Kupplung. Auf dieser Basis gelang eine konzeptuell neuartige Dreikomponentensynthese von Inonen, wichtigen Bausteinen in der Synthese vieler Heterocyclenklassen. 4) Die Konzeption und methodische Etablierung einer neuen Dreikomponentensynthese heterocyclischer Indione durch Verknüpfung von Glyoxylierung und nachfolgender katalytischer Stephens-Castro-Alkinylierung im Ein-Topf-Verfahren. Da Indione bisher weitgehend unerforscht sind, konnten hier am Beispiel der selektiven Synthese von 5-Acylpyrazolen das synthetische Potenzial dieser reaktiven Zwischenprodukte illustriert werden. 5) N-Heteroaromatische Carbonsäuren und a-Oxocarbonsäuren können mittels einer in situ-Aktivierung mit Oxalylchlorid den Alkinylierungen nach Sonogashira oder Stephens-Castro zugeführt werden und gestatten erstmals die effiziente Transformation schwieriger N-heterocyclischer Substrate. 6) Mit der sequenziell Pd-katalysierten Masuda-Borylierung–Suzuki-Kupplungs-Synthese konnte eine direkte und effiziente Strategie zur Synthese von 3-(hetero)arylsubstituierten (Aza)Indolen und 2,4-di(hetero)arylsubstituierten Pyrrolen im Ein-Topf-Verfahren etabliert werden. Neben der Synthese von 7-Azaindolderivaten als Variolin B-Analoga konnte die Methode auf symmetrische heterocyclisch verbrückte Bisindole und kurze Totalsynthesen der marinen Alkaloide Meridianin G, Meridianin A und Hyrtinadin A übertragen werden. Mit den erhaltenen Verbindungen wurden in Kooperation mit Merck Serono, Darmstadt, biologische Tests an menschlichen Krebszelllinien und an einer Vielzahl von Kinasen durchgeführt. Damit eignet sich diese Methode als rascher, effizienter Zugang zu biologisch aktiven Leitstrukturen. 7) Die Konzeption und methodische Etablierung einer Dreikomponenten-Sequenz aus Sonogashira-Kupplung und nachfolgender Azid-Alkin-Cycloaddition ("Click"-Reaktion) zur Herstellung von (aza)indolylsubstituierten Triazolen. Mit dieser Methode gelang die Findung einer neuen Leitstruktur für selektive PDK1-Inhibitoren. Alle vorgestellten Ein-Topf-Synthesen sind unter milden Bedingungen durchführbar und breit in ihrem Substratspektrum. Sie sind präparativ einfach anwendbar, gehen von einfachen Startmaterialien aus und benutzen einfache Katalysatorsysteme. Darüber hinaus wird die synthetische Vielseitigkeit von Oxalylchlorid als Reagenz in katalytischen Kupplungen zur Einführung des C1-Carbonylsynthons ("Kohlenmonoxid-Surrogat") erstmals erfolgreich demonstriert.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Organische Chemie und Makromolekulare Chemie
Dokument erstellt am:	15.09.2011
Dateien geändert am:	15.09.2011
Promotionsantrag am:	24.05.2011
Datum der Promotion:	07.07.2011