Dokument: Entwicklung und Charakterisierung von geschmacksmaskierten, multipartikulären, festen Arzneiformen

Titel:	Entwicklung und Charakterisierung von geschmacksmaskierten, multipartikulären, festen Arzneiformen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=19039
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110829-085348-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Tißen, Corinna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,29 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.08.2011 / geändert 28.08.2011
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ziel dieser Arbeit war es, geschmacksmaskierte, multipartikuläre orale Arzneiformen mit drei bitteren Modellarzneistoffen zu entwickeln. Der Fokus lag dabei auf der Entwicklung der festen Arzneiformen und der Geschmacksanalytik mittels einer elektronischen Zunge. Chininhydrochlorid, Ibuprofen und Enzianextrakt konnten zu Minitabletten mit 2 mm Durchmesser und Arzneistoffbeladungen von bis zu 90 % verpresst werden. Erstmalig gelang in dieser Arbeit die Herstellung von 1 mm Minitabletten. Die Verringerung des Tablettendurchmessers verbesserte den Tablettierprozess und die mechanischen Eigenschaften der resultierenden Minitabletten. Zur Maskierung des Geschmacks wurden die Minitabletten mit Chininhydrochlorid und Ibuprofen mit Filmüberzügen versehen. Die Arzneistofffreisetzung innerhalb der ersten 300 Sekunden wurde untersucht und gab erste Hinweise auf eine erfolgreiche Geschmacksmaskierung. Als weiterer Ansatz zur Herstellung geschmacksmaskierter, multipartikulärer Arzneiformen wurden die bitteren Arzneistoffe in Matrices eingebettet. Lipidextrudate mit bis zu 70 % Chininhydrochlorid wurden entwickelt. Vier unterschiedliche Ansätze, wie das Ausrunden der Extrudate, die Anwendung von Matrixformulierungen, die bereits in früheren Arbeiten erfolgreich zur Geschmacksmaskierung führten, die Reduktion des Arzneistoffanteils auf 10 % und die Reduktion des Arzneistofffeinanteils durch zweifache Extrusion, führten nicht zu einer verzögerten Freisetzung. Im Gegensatz dazu resultierte die Matrixeinbettung von bis zu 90 % Ibuprofen in einer stark reduzierten Arzneistofffreisetzung während der ersten 300 Sekunden und deutete auf eine erfolgreiche Geschmacksmaskierung hin. Die zeitabhängige Geschmacksentwicklung der multipartikulären Arzneiformen wurde mittels der elektronischen Zunge untersucht. Das Detektionslimit der Arzneistoffe wurde von den verwendeten Medien beeinflusst, führte jedoch zu vergleichbaren Kalibriermodellen. Das kationische Chininhydrochlorid sowie das durch das Puffermedium gebildete Salz des Ibuprofens konnten im Gegensatz zum neutralen Enzianextrakt gut erfasst werden. Aufgrund von hohen Nachweis- und Bestimmungsgrenzen wurde der Pflanzenextrakt nicht weiter zu geschmacksmaskierten Arzneiformen verarbeitet. Die Möglichkeiten und Grenzen der elektronischen Zunge bei der Geschmacksanalyse fester Arzneiformen wurden an vier Anwendungsbeispielen untersucht. Lipidextrudate mit Chininhydrochlorid und Ibuprofen dienten als Beispiele für feste Arzneiformen mit dem Arzneistoff als einziger löslicher, geschmacksbestimmender Komponente. Die Geschmacksmaskierung der Chininhydrochloridextrudate war nicht erfolgreich, jedoch korrelierten die detektierten Arzneistoffkonzentrationen gut mit Referenzdaten der UV-Spektroskopie. Im Gegensatz dazu wurde eine erfolgreiche Geschmacksmaskierung der Ibuprofenextrudate mittels der elektronischen Zunge bestätigt. Überzogene Chininhydrochloridminitabletten dienten als Beispiel für feste Arzneiformen mit mehreren löslichen, aber nur einer geschmacksbestimmenden Komponente. Der Anstieg der Geschmacksintensität nach der verzögerten Arzneistofffreisetzung wurde zeitabhängig detektiert und die berechneten Arzneistoffkonzentrationen korrelierten gut mit der Referenzmethode. Die überzogenen Ibuprofenminitabletten stellten Arzneiformen dar, welche mit Arzneistoff, Filmpolymer und Benetzungsmittel mehrere lösliche, geschmacksbestimmende Komponenten enthielten. Die zeitabhängige Geschmacksveränderung, bedingt durch die direkt einsetzende Auflösung des Filmüberzugs und die verzögert einsetzende Auflösung des Arzneistoffs konnte mittels der elektronischen Zunge verfolgt werden. Das Benetzungsmittel Natriumlaurylsulfat führte durch Interaktion mit einem Sensor zu veränderten Ergebnissen. Selbst geringe Konzentrationen von weitgehend geschmacksneutralen Hilfsstoffen müssen demnach bei der Geschmacksanalytik fester Arzneiformen beachtet werden. In dieser Arbeit wurden geschmacksmaskierte überzogene Minitabletten und Lipidextrudate entwickelt. Erstmalig erfolgte eine Übertragung der Tablettierformulierungen von 2 mm auf 1 mm Minitabletten. Ein tiefer gehender Einblick in die Geschmacksanalytik fester Arzneiformen mittels der elektronischen Zunge konnte gewonnen werden. The aim of this work was to develop taste-masked multiple-unit solid dosage forms containing three bitter model drugs. Formulation development and subsequent taste evaluation with an electronic tongue were of particular interest. Mini-tablets of 2 mm diameter and drug loads up to 90 % of quinine hydrochloride, ibuprofen and gentian extract were produced. For the first time, down-scaling from 2 mm to 1 mm mini-tablets was successfully performed. With decreasing diameter, the manufacturing process improved and resulted in 1 mm mini-tablets with superior mechanical properties. For taste-masking purposes, coating of 2 mm mini-tablets containing the bitter drugs quinine hydrochloride and ibuprofen was carried out. Dissolution profiles during the first 300 seconds were determined and indicated successful taste-masking. As a further approach to produce taste-masked multiple unit dosage forms, active ingredients were embedded into a matrix. Lipid extrudates containing quinine hydrochloride concentrations up to 70 % were produced. Four different approaches like spheronisation of lipid extrudates, application of matrix formulations which have been proved for their taste-masking abilities in earlier studies, reduction of the drug load to 10 % and two-step extrusion to reduce fine particle fraction of the drug did not lead to a delayed drug release. In contrast, lipid extrudates with up to 90 % ibuprofen released less than 3.5 % drug during the first 300 seconds of dissolution, which indicated a successful taste-masking. Subsequent to the production of the multiple unit dosage forms, time-dependent taste variation was evaluated using an electronic taste sensing system. The dissolution media influenced the detection limit of quinine hydrochloride but led to comparable calibration models. The electronic taste sensing system was able to detect quinine hydrochloride and the salt of ibuprofen due to their ionic structure. In contrast, gentian extract containing bitter tasting substances with nonionic structure exhibited high quantification and detection limits. Therefore, no taste-masking approaches were applied on mini-tablets with gentian extract. A novel sample preparation method for taste assessment of solid dosage forms with an electronic taste sensing system was established. Opportunities and limitations of the taste sensing system with respect to solid dosage forms were evaluated based on four different examples. Lipid extrudates containing quinine hydrochloride and ibuprofen served as solid dosage forms containing only the active ingredient as a soluble and taste dominating excipient. For quinine hydrochloride extrudates, taste-masking could not be detected. However, successful correlations of the detected drug concentrations by the electronic tongue and UV-spectroscopy were possible. In contrast, lipid extrudates containing ibuprofen exhibited successful taste-masking. Quinine hydrochloride mini-tablets with a taste-masking coating served as an example for solid dosage forms with a soluble but non-tasting polymer and a taste dominating active ingredient. The increase of taste due to the drug release after a lag-time could be determined, and quinine hydrochloride concentrations correlated well with UV-spectroscopy measurements. Coated mini-tablets with ibuprofen served as an example for solid dosage forms which contained several soluble and taste determining excipients like the active ingredient, the polymer and a coating additive. Taste variation over time due to the dissolution of the coating polymer during the lag-time and subsequent dissolution of ibuprofen was detected with the electronic taste sensing system. The essential coating additive sodium laurylsulfate let to misleading sensor responses. Even small amounts of apparently non taste dominating excipients have to be considered during taste assessment of solid dosage forms. In this work, taste-masked coated mini-tablets and lipid-extrudates were developed. For the first time, down scaling from 2 mm to 1 mm mini-tablets was performed. A deeper insight into taste assessment of solid dosage forms using an electronic tongue was gained.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	29.08.2011
Dateien geändert am:	29.08.2011
Promotionsantrag am:	24.03.2011
Datum der Promotion:	29.04.2011