Dokument: Myelodysplastische Syndrome vom Labor in die Klinik: Molekulare Analyse von JAK2, MPL und Mortalin sowie klinische Daten zur Komorbidität

Titel:	Myelodysplastische Syndrome vom Labor in die Klinik: Molekulare Analyse von JAK2, MPL und Mortalin sowie klinische Daten zur Komorbidität
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18865
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110811-080511-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Zipperer, Esther [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,66 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.08.2011 / geändert 07.08.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Nobert Gattermann [Gutachter] Prof. Dr. Matthias Schott [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Im ersten Teil dieser Arbeit wurde gezeigt, dass bei etwa 50% der Patienten mit RARS-T (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose) die Mutation V617F in der Tyrosinkinase JAK2 vorliegt. Diese Mutation ist charakteristisch für myelo¬proliferative Syndrome (MPS). Die nosologische Einordnung der RARS-T ist problematisch, da die Erkrankung einerseits ein typisches Merkmal myelo¬dysplasti¬scher Syndrome (MDS) aufweist, nämlich Ring¬sideroblasten, d.h. pathologische Erythroblasten mit mitochondrialer Eisenüberladung, andererseits aber die Thrombo¬¬zytose auf ein MPS hindeutet. Während die Mutationen, die den sideroblastischen Phänotyp verursachen, noch unbekannt sind, spielt die JAK2-Mutation offenbar eine wichtige Rolle für den Proliferationsvorteil des abnormen hämatopoietischen Klons. Es erscheint angemessen, dass die WHO-Klassifikation keine Zuordnung zu einer der beiden Krankheitsgruppen erzwingt, sondern die RARS-T als „overlap syndrome“ einordnet. Als weiteres Ergebnis der vorliegenden Arbeit stellte sich heraus, dass eine W515L/K-Mutation des Thrombopoietin-Rezeptors MPL, die bei essentieller Thrombozythämie vorkommt, bei RARS-T nicht nachweisbar ist. Die JAK2-V617F-Mutation fand sich schließlich noch bei einer Subgruppe von MDS-Patienten mit del(5q) als alleiniger Karytotyp-Anomalie, bei denen im Gegensatz zu anderen MDS-Patienten häufig eine leichte Thrombozytose vorliegt. Im zweiten Teil der Doktorarbeit wurde im Rahmen des DFG-Graduiertenkollegs 1033 (Alterungsforschung) die intrazelluläre Lokalisation von Mortalin in CD34+- hämatopoietischen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark von MDS-Patienten und in G-CSF-mobilisierten CD34+-Zellen aus Apheresaten untersucht. Soweit bekannt, wirkt Mortalin hauptsächlich als intramitochondriales Chaperon. In Tumorzellen wurde von verschiedenen Autoren eine abnorme intrazelluläre Distribution beobachtet (perinukleäre vs. diffuse Verteilung). In der vorliegenden Arbeit ließ sich jedoch nach in-vitro-Kultivierung immunfluoreszenzmikroskopisch kein auffälliger Unterschied zwischen apheresierten normalen CD34+-Zellen und solchen aus MDS-Knochenmark feststellen. Es fand sich auch kein Unterschied zwischen jüngeren und älteren Probanden. Weiterhin wurde die Verteilung der Mitochondrien (inkl. Mortalin) während der Mitose von CD34+-Zellen untersucht, um festzustellen, ob asymmetrische Verteilung eine Rolle bei der Differenzierung von CD34+-Zellen spielt. Da die Distribution der Mitochondrien auf die Tochterzellen sowohl in Apheresat-Proben als auch in MDS-Proben symmetrisch war, scheint eine asymmetrische Verteilung der Mitochondrien für das weitere Zellschicksal von CD34+-Zellen keine wesentliche Rolle zu spielen. Im dritten Teil der Arbeit wurde erstmalig untersucht, wie häufig Begleit¬erkrankungen bei MDS-Patienten vorkommen, ob es bevorzugte Komorbiditäten gibt und inwiefern sie mit den bislang zur Verfügung stehenden Prognose-Scores adäquat erfasst werden. Obwohl der Charlson Comorbidity Index (CCI) und der Hematopoietic Cell Transplantation Comorbidity Index (HCTCI) einen Einfluss von Begleiterkrankungen auf die Prognose erkennen ließen, zeigte sich, dass beide nicht optimal auf MDS-Patienten zugeschnitten sind. Der neue MDS Comorbidity Index (MDS-CI), der von einer italienischen Arbeitsgruppe entwickelt wurde, konnte mithilfe der Datenbank des Düsseldorfer MDS-Registers validiert werden. Er versetzt den Anwender in die Lage, durch an¬gemessene Berück¬sichtigung von Begleiterkrankungen eine prognostische Beurteilung vorzunehmen, die eine genauere Stratifizierung von MDS-Patienten zulässt als der bisherige Goldstandard des International Prognostic Scoring System (IPSS). Dies ist sowohl bei der Planung klinischer Studien als auch bei Therapieentscheidungen im klinischen Alltag von Nutzen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.08.2011
Dateien geändert am:	11.08.2011
Promotionsantrag am:	17.12.2010
Datum der Promotion:	20.04.2011