Dokument: Mikrokristalline Cellulose II - Eignung als Pelletierhilfsstoff bei der Feuchtextrusion/Sphäronisation zur Herstellung zerfallender Pellets
| Titel: | Mikrokristalline Cellulose II - Eignung als Pelletierhilfsstoff bei der Feuchtextrusion/Sphäronisation zur Herstellung zerfallender Pellets | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18647 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20110803-144159-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Krüger, Cornelia [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Mikrokristalline Cellulose, Cellulose II, Pellet, Feucht-Extrusion/Sphäronisation, Zerfall, Pelletierhilfsstoff | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Mikrokristalline Cellulose I ist ein weit verbreiteter pharmazeutischer Hilfsstoff bei der Pelletierung mittels Feuchtextrusion/Sphäronisation sowie bei der Tablettierung. Sein Polymorph MCC II, das in den kristallinen Bereichen eine andere Struktur aufweist, ist erst seit kurzem kommerziell erhältlich. Bisherige Untersuchungen an Tabletten zeigten sein überlegenes Zerfallsverhalten gegenüber MCC I-basierten Produkten.
Mit MCC II als Pelletierhilfsstoff war es im Rahmen dieser Arbeit erstmals möglich, schnell zerfallende Pellets auf Cellulose-Basis mittels Feuchtextrusion/Sphäronisation herzustellen, wobei Wasser als Granulierflüssigkeit eingesetzt wurde und kein Zusatz von Binde- oder Zerfallhilfsmitteln nötig war. Die Herstellung der Pellets aus MCC II waren mit verschiedenen Wirk- und Hilfsstoffen mit einer Beladung von 80% (m/m) möglich. Alle Formulierungen zerfielen innerhalb von 5 min in Wasser. Des Weiteren konnten geringere Wirkstoffbeladungen von 50% bis 70% (m/m) realisiert werden sowie die Herstellung von Pellets aus 100% MCC II. Auch Arzneistoffbeladungen von 90% waren möglich, resultierten aber in einer erschwerten Prozessführung. Mit zunehmendem MCC II-Anteil wurden die Pellets größer, verringerten ihre Porosität und benötigten mehr Wasser für die Herstellung. Zudem stieg die Zerfallszeit an und der Zerfall wurde unvollständiger. Teilweise stellten die Formulierungen mit 90%igem Wirkstoffanteil Ausnahmen von dieser Regel dar, da sie eine längere Zerfallszeit als die Formulierungen mit 80% Wirkstoffbeladung aufwiesen. Neben den Zerfallseigenschaften, unterschieden sich MCC II-basierte Pellets auch in vielen anderen Aspekten von MCC I-basierten Pellets: Der akzeptable Feuchtebereich war für die MCC II-basierten Pellets geringer, dafür brauchten sie weniger Wasser bei der Herstellung. Außerdem waren die MCC I-basierten Pellets bezüglich ihrer Pelletform und Druckfestigkeit überlegen. Pellets aus MCC II hatten einen größeren Äquivalentdurchmesser sowie eine größere Porosität. Aufgrund ihres Zerfalls wiesen die MCC II-basierten Pellets keine Matrixfreisetzung auf, sie setzten ihren Wirkstoff im Vergleich zu den MCC I-basierten Pellets schnell frei. Ein weiterer Unterschied konnte bei den Sphäronisationsmechanismen der beiden Pelletierhilfsstoffe ermittelt werden: Der Sphäronisationsmechanismus der MCC II-basierten Formulierungen unterschied sich von den bekannten Mechanismen. Bei bisherigen Modellen stand die plastische Verformung der Extrudatbruchstücke im Vordergrund. Bei den Pellets aus MCC II fand auch plastische Verformung bei der Sphäronisation statt, doch waren Pelletabrieb und anschließende Auflagerung des Pulvers sowie ein interpartikulärer Masseaustausch zwischen den Pellets ausschlaggebend für die Ausrundung der Pellets. Durch diesen Mechanismus kam es während der Sphäronisation zu einer Zunahme der Pelletmasse sowie zu einer engeren Pelletgrößenverteilung. Im Gegensatz dazu war bei den MCC I-basierten Pellets keine Massezunahme bei der Sphäronisation festzustellen. Für MCC II-basierte Pellets konnte eine optimale Sphäronisationszeit von 8 min ermittelt werden. Pelletgröße und Pelletform konnten über Sphäronisationszeit und Sphäronisationsgeschwindigkeit beeinflusst werden. Der Einfluss der Sphäroniserbeladung auf die Pelletqualität war hingegen zu vernachlässigen. In einem weiteren Teil der Arbeit wurden die Zerfallseigenschaften MCC II-basierter Zubereitungen näher untersucht. Bei den MCC II-basierten Pellets gingen die Zerfalls-eigenschaften nach Lagerung bei hohen relativen Feuchten ((80%rF-)97%rF) irreversibel verloren, wodurch die Wirkstofffreisetzung verlangsamt war. Somit konnte nur bei einer Lagerung unterhalb von 80%rF gewährleistet werden, dass keine Änderungen des Zerfalls¬verhaltens auftrat. Wurde Theophyllin-Monohydrat in MCC II-basierten Pellets als Wirk¬stoff verwendet, musste die Lagerung zwischen 55%rF bis 80%rF (20°C) erfolgen. Nur in diesem Feuchtebereich blieben die Zerfalls- und Freisetzungseigenschaften der Pellets un¬verändert. Bei relativen Feuchten unterhalb von 55%rF bildete sich Theophyllin-Anhydrat, welches ein Netzwerk um das Pellet ausbildete und dadurch den Pelletzerfall verhinderte. Zu den Pellets konnte ein Vergleichssystem aus Tabletten etabliert werden: Tabletten aus extrudiertem MCC II-Granulat verhielten sich ähnlich zu den MCC II-basierten Pellets. Ihr Zerfallsverhalten wurde durch die Lagerung bei hoher Feuchte ebenfalls irreversibel verändert, zudem war die Zerfallszeit mit erhöhtem MCC II-Anteil verlängert. Tabletten aus MCC II-Pulver verhielten sich anders: Die Änderungen durch die hohen Lagerungsfeuchten waren reversibel und mit steigendem MCC II-Anteil in den Tabletten kam es zu einem beschleunigten Zerfall. Durch die Granulierung wurde außerdem die Druckfestigkeit der Tabletten stark erhöht sowie der Zerfall verlangsamt und die Wirkstoffverteilung verbessert. Außerdem unterschieden sich die Zerfallsmechanismen der Tabletten: Der Zerfall der Tabletten aus MCC II-Granulat wurde durch Quellung hervorgerufen, bei den Tabletten aus MCC II-Pulver schien hingegen ein Dochteffekt für den Zerfall verantwortlich zu sein. Als ein Grund für die Unterschiede zwischen den Tabletten aus MCC II-Pulver zu den Pellets bzw. Tabletten aus Granulat wurde eine Oberflächenvergrößerung bzw. Partikelverkleinerung der MCC II durch die Extrusion angesehen. Hierdurch konnten vermehrt Interaktionen zwischen den MCC II-Molekülen erfolgen, so wie es im Kristallit-Gel-Modell von Kleinebudde beschrieben ist. Insgesamt war es möglich, viele Eigenschaften der Tabletten aus Granulat bzw. der Pellets auf Grundlage dieses Modells zu erklären. MCC II ist ein neuer Pelletierhilfsstoff, der durch seine zerfallsfördernde Eigenschaft eine hervorragende Ergänzung zu dem Standardpelletierhilfsstoff MCC I darstellt. Es konnte ein allgemeiner Beitrag sowohl zum Verständnis des Zerfallsverhalten von MCC II-basierten Arzneiformen als auch für die Untersuchung von Zerfallseigenschaften gegeben werden. Zudem konnte der Rundungsmechanismus MCC II-basierter Pellets aufgeklärt werden.Microcrystalline cellulose I (MCC I) is a widely used pharmaceutical excipient for pelle-tisation using the wet-extrusion/spheronisation process as well as for compaction/tabletting. Its polymorph MCC II, characterized by a different crystalline structure, has only been available on the market for a short time. Previous investigations of tablets have shown its superior disintegration properties compared to MCC I-based tablets. Based on MCC II as pelletisation aid it was possible for the first time to manufacture disintegrating cellulose-based pellets via extrusion/spheronisation without the incorpo-ration of a binder or a disintegrant. The production of MCC II-based pellets was successful using different APIs and fillers with a load of 80%. All formulations disintegrated within 5 min in water. Furthermore, drug loads from 50% to 70% could be realized as well as pellets made from pure MCC II (100%). Drug loads of 90% were also possible, but the process was more challenging. With increasing MCC II-content the pellets became bigger in size, decreased their porosity and needed more water for production. Moreover the disintegration time increased and the disintegration itself was incomplete. Formulations with 90% drug load were in some cases an exception of this rule as they had a longer disintegration time than the formulations containing 80% API. In addition to the disintegration behavior, MCC II- and MCC I-based pellets showed more differences: The acceptable water range for production resulting in spherical pellets was smaller for MCC II-based pellets, therefore they showed less water content during production. Furthermore MCC I-based pellets were superior regarding their shape and tensile strength. Pellets based on MCC II were bigger and had a higher porosity. Because of the disintegration in water MCC II-pellets showed no matrix-drug release and their dissolution was faster compared to MCC I-based pellets. Another difference lies in the spheronisation mechanism of these two pelletisation aids: The spheronisation mechanism of MCC II-based pellets differed from known mechanisms. In previously described mechanisms the plastic deformation of the extrudate pieces was the main reason for the formation of pellets. MCC II-based pellets also showed plastic deformation during spheronisation, but layering, attrition as well as interparticular mass transfer played a major role during the spheronisation process. Caused by this mechanism the pellet weight increased during spheronisation and the size distribution narrowed. The weight of the MCC I-based pellets did not increase during spheronisation. An optimized spheronisation time of 8 min was determined for the MCC II-based pellets. Pellet size and shape could be influenced by the spheronisation time and speed. The spheroniser load had no significant influence on the pellet quality. Further the disintegration properties of MCC II-based pellets were studied more closely. The disintegrating properties were affected irreversibly after storage at high humidities ((80%rh-)97%rh) resulting in a slow drug release. Consequently, the pellets have to be stored below 80%rh to secure a fast disintegration. Using theophylline-monohydrate as API in MCC II-based pellets a storage humidity of 55%rh to 80%rh (20°C) is recommended. Only in this humidity range no adverse effects on its disintegration can be guaranteed. Lower humidity led to a conversion of the monohydrate to the anhydrous form. These newly grown crystals formed a kind of network around the pellet and inhibited the disintegration of the pellets. As comparison tablets made of MCC II were investigated: Tablets made from MCC II-based granules behaved similar to MCC II-based pellets. Their disintegration properties changed also irreversibly after storage at high humidity, furthermore their disintegration time increased with respect to the used MCC II content. Tablets based on MCC II-powder behaved differently: Their changes after storage at high humidity were reversible and higher MCC II contents led to a decreased disintegration time. Caused by the granulation step the tensile strength of the tablets increased considerably, the disintegration time increased and the distribution of the API was improved. Moreover, the mechanisms of disintegration differed for the different tablets: The tablets made of MCC II-granules disintegrated due to swelling, for the tablets made of MCC II-powder wicking was supposed to be the dominating disintegrating mechanism. One reason for the differences between the tablets made of MCC II-powder and tablets made of granules and pellets, respectively, could be the increased surface area or particle size reduction of the MCC II-powder caused by extrusion. Hereby more interactions between the MCC II-molecules could be realized, as it is supposed for the crystallite-gel-model from Kleinebudde. All in all, many different properties of the tablets made by granules and pellets, respectively could be explained by this model. MCC II is a new pelletisation aid, due to its disintegrating properties it is an excellent addition to the standard pelletisation aid MCC I. Furthermore it was possible to improve the understanding of the disintegration mechanism of MCC II-based solid dosage forms. Additionally a new spheronisation mechanism of MCC II-based pellets could be intro-duced. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 03.08.2011 | |||||||
| Dateien geändert am: | 03.08.2011 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.05.2011 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.06.2011 |
