Dokument: Untersuchung der Effizienz und Spezifität einer MDR-gesteuerten Krebsgentherapie des Ovarialkarzinoms

Titel:	Untersuchung der Effizienz und Spezifität einer MDR-gesteuerten Krebsgentherapie des Ovarialkarzinoms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18515
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110630-150438-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dragoi, Anca [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,69 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.06.2011 / geändert 30.06.2011
Beitragende:	PD Dr. Rein, Daniel [Gutachter] Prof. Dr. Baldus, Stephan [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Ovarialkarzinom weist die höchste Mortalitätsrate unter den gynäkologischen Malignomen auf. Der Einsatz konditional replikativer Adenoviren stellt einen neuen Behandlungsansatz in der Therapie maligner Tumore dar. Die Modifikation der adenoviralen Fiber durch Einsatz einer 5/3-Fiber-Chimäre ist ein etablierter Ansatz zur Umgehung der CAR-Defizienz in Ovarialkarzinomzellen. Zur effektiven Steuerung der viralen Infektion und Replikation wurde der Multiple Drug-Resistance Gen 1 (MDR 1)–Promotor eingesetzt. In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen an einem Ovarialkarzinom-Mausmodell mit Peritonealkarzinose durchgeführt. Zur Beurteilung der Effizienz der intraperitoneal applizierten MDR1 gesteuerten Krebsgentherapie wurde das Überleben der Mäuse ausgewertet. Desweiteren erfolgte die Bestimmung der Spezifität mittels vergleichender immunhistochemischer Untersuchungen der Expression des viralen E1A-Gens in den Tumoren sowie makroskopisch unauffälligem Peritoneum der Maus. Aufgrund des natürlichen Lebertropismus der Adenoviren spielt die Lebertoxizität bei einer adenovirusbasierten Krebsgentherapie eine besondere Rolle. Aus diesem Grund wurden in der vorliegenden Arbeit Untersuchungen zur Lebertoxizität mittels histopathologischer und molekularer Untersuchungen durchgeführt. Nach intraperitonealer Applikation der viralen Vektoren zeigen die mit MDR 1-gesteuerten replikativen Adenoviren behandelten Mäuse ein signifikant längeres Überleben als Mäuse, die mit Wildtyp-Adenoviren oder nicht-replikativen Kontrollviren behandelt wurden. Bei der Untersuchung der Toxizität des systemischen Gentherapieansatzes zeigte sich an H&E gefärbten Schnitten der Lebern der Mäuse sowie auf molekularer Ebene anhand der Expression des viralen E4-Gens eine signifikant niedrigere Toxizität nach Applikation der MDR 1-gesteuerten Adenoviren im Vergleich zu verschiedenen positiven Kontrollen. Die Zielzellspezifität konnte mittels immunhistochemischer Untersuchung der Expression des viralen E1A-Gens in den Tumoren sowie gesunden peritonealen Zellen der Maus gezeigt werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass eine zielgerichtete, MDR 1 spezifische Behandlung auf der Basis konditional replikativer Adenoviren eine vielversprechende Option zur Behandlung zytostatikaresistenter Ovarialkarzinome darstellt.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	30.06.2011
Dateien geändert am:	30.06.2011
Promotionsantrag am:	30.09.2010
Datum der Promotion:	01.06.2011