Dokument: Boundary Potentials for Hybrid Quantum Mechanical / Molecular Mechanical Simulations of Solvated Biomolecules

Titel:	Boundary Potentials for Hybrid Quantum Mechanical / Molecular Mechanical Simulations of Solvated Biomolecules
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18282
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110810-113033-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Benighaus, Tobias [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,02 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.05.2011 / geändert 22.05.2011
Stichwörter:	hybrid models, QM/MM, continuum models, polarization, three layer models, smbp
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung und Implementierung von Randpotentialen für quantenmechanisch/molekularmechanische (QM/MM) Methoden. Ziel dieser Arbeit ist es, den zweilagigen QM/MM-Ansatz zu einem dreilagigen Modell zu erweitern, um eine zuverlässige Beschreibung langreichweitiger elektrostatischer Wechselwirkungen mit hoher Effizienz zu ermöglichen. Ausgangspunkt ist ein für klassische Kraftfeldmethoden benutztes Randpotential (GSBP, generalized solvent boundary potential), das für semiempirische QM/MM-Verfahren adaptiert und implementiert wird. Die Genauigkeit des GSBP wird an Hand eines Modellsystems (Threonin in Wasser) geprüft und für adäquat befunden. Die Untersuchung der Effizienz des GSBP zeigt, dass es die Rechenzeit ab einer Systemgröße von ca. 12.500 Atomen reduziert. Bei größeren Systemen von ca. 25.000 Atomen, die in QM/MM-Anwendungen üblich sind, verringert das GSBP die Rechenzeit um 70%. Die Anwendung des GSBP erfordert zur Initialisierung umfangreiche Poisson-Boltzmann-Rechnungen, fÜr die drei algorithmische Verbesserungen vorgestellt werden, welche die Rechenzeiten um 60 % reduzieren. Danach wird ein neues Randpotential (SMBP, solvated macromolecule boundary potential ) eingeführt, welches im Gegensatz zum GSBP für Geometrieoptimierungen mit Dichtefunktional- oder ab-initio-Methoden entwickelt wurde. Das SMBP weist eine hohe konzeptionelle Ähnlichkeit zum GSBP auf: Die äußere Makromolekülregion wird durch ein elektrostatisches Potentials beschrieben, das durch Lösung der Poisson-Boltzmann-Gleichung bestimmt wird. Die äußeren Solvensmoleküle werden als kontinuierliches Dielektrikum behandelt. Mittels einer selbstkonsistenten Reaktionsfeldprozedur in Kombination mit einer punktladungsbasierten Repräsentation des Randpotentials in den QM-Rechnungen wird eine modulare Implementation erzielt, die die Verwendung des SMBP mit allen QM/MM-Methoden ermöglicht. Das SMBP wird an einem Modellsystem (Glycin in Wasser) und drei enzymatischen Systemen (p-Hydroxybenzoat-Hydroxylase, Cytochrom P450cam und Chorismat-Mutase) getested. Die Anwendung des SMBP im Glycin-Testsystem erweist sich als problematisch, da Geometrieoptimierungen mit dem QM/MM- und dem QM/MM/SMBP-Ansatz zu unterschiedlichen lokalen Minima führen, die trotz großer struktureller Ähnlichkeit zu unterschiedlichen Reaktionsenergien führen. Bei der Anwendung in den enzymatischen Systemen zeigt sich hingegen, dass das SMBP das elektrostatische Potential mit hoher Genauigkeit reproduziert und die Abweichungen bei berechneten Potentialenergiedifferenzen selten oberhalb von 0,3 kcal/mol liegen. Die molekularen und elektronischen Strukturen, die aus QM/MM/SMBP-Geometrieoptimierungen resultieren, können als Ausgangspunkt für Berechnungen freier Energiedifferenzen mittels des QM/MM-free energy perturbation-Ansatzes verwendet werden. Aufgrund der konzeptionellen Ähnlichkeit von SMBP und GSBP kann das GSBP unter diesen Umständen beim sampling der Konfigurationen benutzt werden. Dadurch sinken die Rechenanforderungen für diesen Schritt um bis zu 90 %. Langreichweitige elektrostatische Wechselwirkungen in Enzymen haben zwei Quellen: das äußere Makromolekül und das umgebende Solvens. Mit Hilfe von GSBP und SMBP werden die Auswirkungen der beiden Beiträge auf enzymatische Reaktionen getrennt untersucht und quantifiziert. Die Ergebnisse zeigen, dass beide Beiträge die Energetik nur dann deutlich beeinflussen,wenn ein signifikanter Ladungstransfer mit der Reaktion verbunden ist. In solchen Fällen ist jedoch eine genaue Beschreibung beider Effekte für eine zuverlässige Simulation notwendig. GSBP und SMBP bieten diese genaue Beschreibung bei reduziertem Rechenaufwand. This thesis presents the development and implementation of boundary potentials for hybrid quantum mechanical/molecular mechanical (QM/MM) methods. The dual-layer QM/MM method is extended to a three-layer method with the objective of providing an accurate and efficient description of long range electrostatic interactions. First, a generalized solvent boundary potential (GSBP) originally developed for classical force field simulations is adapted for hybrid QM/MM methods with semiempirical QM Hamiltonians. The GSBP is tested on a model system (threonine in water) and is found to yield accurate results. The efficiency of the GSBP is studied and the breakeven point with standard QM/MM calculations is located at system sizes of around 12,500 atoms. The GSBP reduces the computational costs by 70 % for systems with about 25,000 atoms which are common in QM/MM studies. Since application of the GSBP is connected with a significant overhead, three algorithmic improvements are introduced that reduce the computation time of the overhead by 60 % with only minimal loss of accuracy. Thereafter, a novel solvated macromolecule boundary potential (SMBP) is introduced which, in contrast to the GSBP, targets geometry optimizations and can be applied with density functional theory or ab initio methods for the QM region. The SMBP is conceptually similar to the GSBP: The outer macromolecule region is represented by a boundary potential obtained from solution of the Poisson-Boltzmann equation; the outer solvent molecules are modeled as a dielectric continuum. A modular implementation that allows application with any QM/MM Hamiltonian is achieved by combining a self consistent reaction field procedure with a point charge-based representation of the boundary potential in the QM calculations. The SMBP is tested on a model system (glycine in water) and three enzymatic systems (p-hydroxybenzoate hydroxylase, cytochrome P450cam, and chorismate mutase). In the case of solvated glycine, application of the SMBP turns out to be problematic since QM/MM and QM/MM/SMBP optimizations lead to different local minima with different energetics despite their structural similarity. In the enzymatic systems, the SMBP reproduces the electrostatic potential with high accuracy and computed potential energy differences rarely deviate by more than 0.3 kcal/mol from the full QM/MM results. Molecular and electronic structures resulting from QM/MM/SMBP geometry optimizations can be used as input for free energy computations following the QM/MM-free energy perturbation scheme. The conceptual similarity of GSBP and SMBP permits application of the GSBP during configurational sampling thereby reducing the computational costs of this step by up to 90%. Long range electrostatic interactions in enzymes can have two sources: the outer macromolecule and the surrounding solvent. The effect of both contributions on enzymatic reactions is studied by means of SMBP and GSBP. It is found that both contributions influence reaction energetics considerably only if there is significant charge transfer during the reaction. In such cases an accurate description of both contributions is necessary. GSBP and SMBP offer such accuracy at reduced computational costs.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	01.07.2007 - 30.09.2010
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Theoretische Chemie und Computerchemie
Dokument erstellt am:	10.08.2011
Dateien geändert am:	10.08.2011
Promotionsantrag am:	30.09.2010
Datum der Promotion:	26.01.2011