Dokument: PHACE(S): Assoziation oder Syndrom? Neue Erkenntnisse zur Pathogenese - Eine Studie von acht Fällen

Titel:	PHACE(S): Assoziation oder Syndrom? Neue Erkenntnisse zur Pathogenese - Eine Studie von acht Fällen
Weiterer Titel:	PHACE(S): association or syndrome? New clues to the pathogenesis – A study of eight cases
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18228
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110523-083342-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Dancasius, Andrea [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,45 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.05.2011 / geändert 17.05.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Saleh, Andreas [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Schmidt, Klaus G. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	PHACE(S) steht als Akronym für eine neurokutanes Syndrom, bei dem breitflächige, segmentale Gesichtshämangiome mit mindestens einem der folgenden extrakutanen Anomalien assoziiert sind: Fehlbildungen der hinteren Schädelgrube, Fehlbildungen der zerebralen Arterien, kardiovaskuläre Fehlbildungen oder Augenanomalien. Seltener zählt ein Mittelliniendefekt wie eine Sternumspalte dazu. Auch wenn die meisten Wissenschaftler PHACE(S) als Syndrom bezeichnen, konnte bis dato keine gemeinsame Pathogenese der Anomalien nachgewiesen werden. Ziel der Studie war es, genau dieser Frage nachzugehen. Drei mögliche Hypothesen zur Ätiologie, dazu zählen ein genetischer Hintergrund, eine rein vaskuläre Genese sowie eine vaskuläre Induktionsstörung der Pharyngealbögen, wurden an acht Patienten überprüft. Die verschiedenen Anomalien innerhalb der Patientengruppe wurden mithilfe klinischer, radiologischer und histologischer Methoden genau beschrieben und anschließend systematisiert. Unter Einbeziehung der aktuellen embryologischen Kenntnisse und nach Durchsicht der Literaturkasuistiken kristallisiert sich folgende ontogenetische Einteilung heraus: Die Anomalien des PHACE(S) lassen sich in vaskuläre und in strukturelle Anomalien einteilen. Die vaskulären Anomalien des PHACES Syndroms lassen sich ihrerseits in drei Gruppen untergliedern: 1. persistierende embryonale und fötale Gefäße, 2. Stenosen und Hypoplasien von physiologischerweise bleibenden Arterien, 3. Hämangiome, aus immaturen Gefäßnetzen bestehend. Die Summe dieser Anomalien sowie ein nachgewiesener aktiver Prozess des Gefäßverschlusses durch Gefäßwandveränderungen deuten auf eine Involutions- und Apoptosestörung hin. Die strukturellen Fehlbildungen des PHACES Syndroms betreffen Kleinhirn, Auge und Sternum. Eine rein vaskuläre Ursache für diese Anomalien konnte anhand der gewonnenen Patientendaten ausgeschlossen werden. Auch die Hypothese einer vaskulären Entwicklungsstörung der Pharyngealbögen konnte als alleinige Ursache ausgeschlossen werden. Vielmehr wies alles auf einen genetischen Hintergrund hin. Im Rhombenzephalon exprimierte Hox-Gene, darunter Hoxa2, Hoxa3, Hoxb2 und Hoxb4, konnten als gemeinsamer Nenner für alle betroffenen Strukturen festgehalten werden. Ein Verlust der Hox-Gen-Expression oder eine forcierte Expression dieser in sonst nicht exprimierten Territorien, konnten in Tierversuchen einzelne dem PHACE(S) ähnliche Anomalien hervorrufen. Eine Dysregulation der programmierten kolinear räumlichen und zeitlichen Hox-Gen-Expression könnte zu diesen Anomalien führen, müsste beim Menschen jedoch noch nachgewiesen werden. Die deutlich weibliche Prädominanz ohne familiäre Fallhäufung deutet auf eine X- dominante De novo Mutation hin. PHACE(S) is an acronym for a neurocutaneous syndrome associating large segmental facial hemangioma with at least one of the following extracutaneous features: posterior fossa brain malformations, arterial anomalies, cardiac anomalies and eye abnormalities. In some cases midline defects can be associated as a sternal clefting. Even if most scientists actually consider it as a syndrome, no common pathogenesis for the anomalies could be proved until now. The aim of this study was to answer the question. Three etiologic hypothesis including a genetic origin, an exclusive vascular origin and a vascular induction disorder of the pharyngeal arches, were tested on eight patients. The different anomalies were described and systematized by means of clinical, radiological and histological methods. Based on the actual embryologic knowledge and after review of literature following ontogenetic classification could be figured out: the anomalies of PHACE(S) can be divided into vascular and structural non vascular. The vascular anomalies can be subdivided into three groups: persisting embryonic and foetal vessels, stenosis and hypoplasia of remaining vessels and hemangioma consisting of an immature vascular network. All this findings as well as the active postnatal process of arterial stenosing are pointing out an involution and apoptosis disorder. The structural malformations involve the cerebellum, the eye and the sternum. Our patients data permitted to exclude an exclusive vascular origin of these anomalies. An isolated vascular induction disorder of the pharyngeal arches could also be excluded. All assembled data were in favor of a genetic background of the disease. In the rhombencephalon expressed Hox genes, as Hoxa2, Hoxa3, Hoxb2 and Hoxb4 could be considered as the common denominator for all the concerned anomalies. A loss of Hox gene expression or a forced expression of Hox genes in territories where they are usually not expressed, could induce several PHACE(S) like anomalies in animals. A dysregulation of the programmed temporospatial collinear Hox gene expression could be responsible for these anomalies. It still needs to be demonstrated in men. The largely predominating females and the absence of familiar clustering are pointing to an x dominant de novo mutation.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	23.05.2011
Dateien geändert am:	23.05.2011
Promotionsantrag am:	22.12.2009
Datum der Promotion:	17.11.2010