Dokument: Expression und Regulation des KIR-Repertoires von humanen Natürlichen Killerzellen

Titel:	Expression und Regulation des KIR-Repertoires von humanen Natürlichen Killerzellen
Weiterer Titel:	Expression and regulation of the KIR repertoire of human natural killer cells
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=18029
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110429-100117-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schönberg, Kathrin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,78 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.04.2011 / geändert 19.04.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Uhrberg, Markus [Gutachter] Prof. Dr. Willbold, Dieter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Natürliche Killer (NK)-Zellen detektieren Veränderungen in der Expression von HLA-Klasse IMolekülen (MHC-Klasse I-Moleküle des Menschen) auf Körperzellen mit Hilfe bestimmter inhibitorischer Rezeptoren, insbesondere der KIR- (killer cell Ig-like receptors) und NKG2-Rezeptorfamilien. Während KIR-Rezeptoren hochspezifisch für bestimmte HLA-Klasse IEpitope sind, handelt es sich bei NKG2A um einen Pan-HLA-Klasse I-Rezeptor. Diese Rezeptoren werden klonal verteilt exprimiert, d.h. von NK-Zelle zu NK-Zelle unterschiedlich, und bilden zusammen das sogenannte NK-Zellrepertoire. Bisher war unklar, ob und wie das humane NK-Zellrepertoire durch die Interaktion dieser Rezeptoren mit ihren spezifischen HLA-Klasse I-Liganden geformt wird. Um die Prinzipien dieser Interaktion besser zu verstehen, wurden NKG2A und KIR-Rezeptoren sowie ihrer HLA-Klasse I Liganden in peripherem Blut und Nabelschnurblut analysiert. Um die gleichzeitige Detektion der klonalen Expression und Funktion aller wichtigen inhibitorischen Rezeptoren auf NK-Zellen zu ermöglichen, wurde hierfür ein durchflusszytometrisches Verfahren etabliert, bei dem die KIR- und NKG2A-Expression zusammen mit funktionalen Markern wie CD107 und Interferon-y bestimmt werden kann. Die präsentierten Ergebnisse zeigen, dass sich KIR und NKG2A-Rezeptoren gegenläufig zueinander verhalten, und zwar sinkt die Frequenz von NKG2A-exprimierenden NK-Zellen von der Geburt bis zum Erwachsenenalter um 50%, während sich reziprok dazu die KIRExpression fast verdoppelt. Diese Ergebnisse deuten auf eine Transition von einem unspezifischen neonatalen zu einem hochspezifischen adulten NK-Zellrepertoire hin. Diese Hypothese wird durch die Beobachtung gestützt, dass in adulten NK-Zellen eine signifikante Adaption der KIR-Expressionsfrequenzen zum entsprechenden HLA-Klasse I-Liganden auftritt, während dieser Effekt im neonatalen Blut nicht nachgewiesen werden konnte. Interessanterweise zeigen sowohl neonatale als auch adulte NK-Zellen eine funktionale Adaption an HLA-Klasse I in Bezug auf Zytotoxizität und Zytokinproduktion, ein Prozess der auch als Lizenzierung bezeichnet wird. Insgesamt konnte damit in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Lizenzierung der strukturellen Adaptation des NK-Zellrepertoires vorausgeht und beide Prozesse wahrscheinlich nicht direkt miteinander verknüpft sind. Natural killer (NK) cells sense changes in the expression of HLA class I molecules (human MHC class I molecules) to target cells using specific inhibitory receptors, especially the KIR (killer cell Ig-like receptors) and NKG2 receptor families. While KIR receptors are highly specific for certain HLA class I epitopes, NKG2A is a Pan-HLA class I receptor. These receptors are clonally expressed, i.e. different from NK cell to NK cell, and form together the so-called NK cell repertoire. However, it was unclear whether and how the human NK cell epertoire is shaped by the interaction of these receptors with their specific HLA class I ligands. To understand the principles of this interaction better, NKG2A and KIR receptors and their HLA class I ligands were analyzed in peripheral blood and cord blood. To enable the simultaneous detection of clonal expression and function of all major inhibitory receptors on NK cells, a flow cytometric protocol was established, in which the KIR and NKG2A expression can be determined together with functional markers such as CD107 and Interferon-y. The results show that KIR and NKG2A receptors act in opposite directions. The frequency of NKG2A-expressing NK cells decreases from birth to adulthood by 50% while reciprocally the KIR expression almost doubled. These results suggest a transition from a non-specific neonatal to a highly specific adult NK cell repertoire. This hypothesis is supported by the observation that in adult NK cells a significant adaptation of KIR expression frequencies for the HLA class I ligands occurs while this effect in neonatal blood was not detectable. Interestingly, both neonatal and adult NK cells show a functional adaptation to HLA class I in terms of cytotoxicity and cytokine production, a process which is also referred to as licensing. Furthermore, the study suggests that functional education of cognate KIR by self-HLA class I precede structural adaptation of KIR repertoires and that both processes are not directly linked to each other.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ)
Dokument erstellt am:	29.04.2011
Dateien geändert am:	29.04.2011
Promotionsantrag am:	14.03.2011
Datum der Promotion:	14.04.2011