Dokument: Neurotransmitterrezeptoren in Tiermodellen der Neurodegeneration: Anatomie, Pharmakologie und molekulare Eigenschaften

Titel:	Neurotransmitterrezeptoren in Tiermodellen der Neurodegeneration: Anatomie, Pharmakologie und molekulare Eigenschaften
Weiterer Titel:	Neurotransmitter Receptors in Animal Models of Neurodegeneration: Anatomy, Pharmacology and Molecular Properties
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=17233
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110228-115216-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Cremer, Christian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,98 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2011 / geändert 09.02.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Zilles, Karl [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Rose, Christine R. [Gutachter] Prof. Dr. Lübke, Joachim H.R. [Gutachter]
Stichwörter:	Neurotransmitter, Rezeptoren, Neurodegeneration, Autoradiographie, in situ Hybridisierung, Epilepsie, Reelin, Reeler-Maus
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Neurodegeneration vereint als Sammelbegriff alle Vorgänge progressiven Verlusts neuronaler Struktur oder Funktion im Nervensystem von Vertebraten. Diese Prozesse sind gemeinsames Merkmal ansonsten unterschiedlicher Erkrankungen wie Epilepsie, Morbus Parkinson oder Morbus Alzheimer. Neurotransmitterrezeptoren sind Schlüsselelemente synaptischer Übertragung und werden daher als zentrales Bindeglied zwischen neuronaler Struktur und Funktion betrachtet. Eine umfangreiche Analyse der Verteilungsmuster, regionalen Dichten und pharmakologischen Eigenschaften von Neurotransmitterrezeptoren in verschiedenen Modellen von Neurodegeneration könnte daher zugrundeliegende Mechanismen offenbaren. In dieser Arbeit wurden Veränderungen von Neurotransmitterrezeptoren in Nagermodellen der Epilepsie, gestörter Neurotransmitterhomöostase oder Reelin-Mutation studiert. Als Modell für Epilepsie wurden Ratten mit dem Konvulsivum Pentylentetrazol (PTZ) behandelt. Die damit einhergehenden Veränderungen der Neurotransmitterrezeptordichten wurden untersucht (Cremer et al., 2009a). Hierbei wurde eine generelle Verringerung der Kainat-Rezeptordichten im Gehirn der behandelten Ratten festgestellt. Diese korrelierte mit regionenspezifischen Dichteerhöhungen der NMDA- und GABAA assoziierten Benzodiazepinbindestellen bzw. mit Verringerungen der Adenosin A1 Rezeptordichte. Frühere Studien zeigten, dass im PTZ-Modell das astrozytenspezifische Enzym Glutaminsynthetase (GS) verstärkt nitriert und funktionell inhibiert ist. Die GS ist ein Schlüsselenzym des Glutamat- und GABA-Metabolismus im Glutamat/Glutamin-Zyklus. Da Veränderungen der Neurotransmitterrezeptordichten im PTZ Modell beobachtet wurden, könnte eine Inhibition der GS zu ähnlichen Veränderungen führen. Es wurden daher Ratten mit L-Methinin-Sulfoximin behandelt, einem irreversiblen Inhibitor der GS, und die daraus resultierenden Veränderungen der Rezeptordichte und deren Untereinheiten untersucht (Cremer et al., 2010a). Eine Inhibition der GS führte zu einer signifikanten, regionenspezifischen Verringerung der GABAA assoziierten Benzodiazepinbindestellen und einhergehenden, differentiellen Veränderungen der GABAA Untereinheitenzusammensetzung. Um die mRNA-Expression von Rezeptoruntereinheiten quantifizieren zu können, wurde ein optimiertes Protokoll der quantitativen in situ Hybridisierung etabliert. Zur Evaluation dieser Methode wurden die mRNA Level der Glutamatrezeptoruntereinheiten GluR1 und GluR2 im Gehirn von Ratten bestimmt, die einer Behandlung mit Dimethyl-Arsensäure unterzogen wurden, welche bekanntermaßen die regionale Dichte von AMPA-Rezeptoren verringert. Auf mRNA Ebene wurde eine entsprechende Verringerungen der GluR1 und GluR2 Untereinheitenexpression im Hippocampus DMAIII–behandelter Ratten festgestellt (Cremer et al., 2009b). Neurodegeneration kann Folge genetischer Aberrationen sein und somit zu Veränderungen neuronaler Struktur und Funktion führen. Eine Mutation des extrazellulären Matrixproteins Reelin führt in sog. Reeler-Mäusen zu Defiziten der neuronalen Migration während der Ontogenese, und in der Folge zu zerebellärer Hypoplasie, gestörter Laminierung des Hippocampus und einer invertierten Orientierung der neokortikalen Schichten. Im adulten Gehirn ist Reelin an der Regulation synaptischer Plastizität durch Neurotransmitterrezeptormodulation beteiligt. Daher wurden im Rahmen dieser Arbeit die Neurotransmitterrezeptordichten und ihre Verteilung in Reeler-Mäusen untersucht (Cremer et al., 2010b). Hierbei wurden komplexe Veränderungen der laminären Rezeptorverteilung, der maximalen Bindekapazität (Bmax), und der regionenspezifischen Rezeptordichte gemessen, die eine Beteiligung Reelins bei der Expression von Neurotransmitterrezeptoren implizieren. Die Untersuchung von Neurotransmitterrezeptoren in Tiermodellen der Neurodegenration zeigte, i) dass der Verlust neuronaler Struktur oder Funktion in allen Modellen mit Veränderungen der Neurotransmitterrezeptordichten einherging ii) dass korrelierende Veränderungen von Rezeptordichten sowohl regional begrenzt als auch über verschiedene Areale hinweg auftreten konnten iii) dass eine gestörte neuronale Funktion zu Veränderungen der Untereinheitenzusammensetzung und mRNA-Expression von Neurotransmitterrezeptoren führte. Zusammengefasst zeigte diese Studie ein komplexes Korrelationsmuster zwischen Neurodegeration und Veränderungen von Neurotransmitterrezeptoren. Da Neurotransmitterrezeptoren ein zentrales Ziel pharmakologischer Intervention darstellen, offerieren diese Ergebnisse mögliche Perspektiven für neuartige Therapieansätze neurodegenerativer Erkrankungen. Neurodegeneration comprehends all processes of progressive loss of neuronal structure or function in the vertebrate nervous system. As a common hallmark, neurodegenerative processes relate otherwise dissimilar disorders like epilepsy, Parkinson’s or Alzheimer’s disease. Neurotransmitter receptors are key elements of synaptic transmission that link neuronal structure and function. Thus, a comprehensive analysis of the distribution pattern, regional densities and pharmacological properties of neurotransmitter receptors in animal models of neurodegeneration could reveal underlying molecular mechanisms. Here, changes of neurotransmitter receptors were studied in rodent models of repeated seizures, disturbed neurotransmitter homeostasis or reelin gene mutation, respectively. The convulsant pentylenetetrazole (PTZ) was used to model epileptic seizures in rats. Alterations of neurotransmitter receptor densities were quantified (Cremer et al., 2009a). A general reduction of kainate receptors was observed together with a regional specific increase of NMDA and GABAA associated benzodiazepine (BZ) binding sites and decreased adenosine A1 receptor binding. According to previous studies, the astrocytic enzyme glutamine synthetase (GS) becomes nitrated and partially inhibited in the PTZ seizure model. GS is a key regulator of glutamate and GABA metabolism in the glutamate/glutamine cycle. Since changes of neurotransmitter receptor densities were demonstrated in the PTZ model, similar changes were hypothesized when GS is inhibited in vivo. Therefore, rats were treated with L-methionine sulfoximine (MSO), an irreversible inhibitor of GS. Changes of neurotransmitter receptor densities and subunit expression were studied (Cremer et al., 2010a). A significant, regional specific reduction of BZ binding was found and concomitant, but differential changes of GABAA subunit composition. As a prerequisite to quantify receptor subunit mRNA, a novel quantitative in situ hybridization (ISH) protocol was established. To evaluate this method, mRNAs of the AMPA receptor subunits GluR1 and GluR2 were measured in rats treated with the organo-arsenic compound dimethyl-arsenic acid (DMAIII), which is known to reduce the number of AMPA receptors in the brain. Accordingly, significant reductions of GluR1 and GluR2 subunit expression in the hippocampus of DMA-treated rats were found (Cremer et al., 2009b). Neurodegeneration may result from genetic aberrations leading to changes of neuronal structure or function. In mice, a mutation of the extracellular matrix protein reelin leads to developmental deficits of neuronal migration causing cerebellar hypoplasia, disturbed laminar pattern of the hippocampus and an inversion of neocortical layers, resulting in the so called “reeler” phenotype. In the adult brain, reelin regulates synaptic plasticity by modulating neurotransmitter receptor function. Thus, the effects of reelin mutation on neurotransmitter receptor densities and distribution in reeler mice were studied (Cremer et al., 2010b). Differential changes were demonstrated in the laminar distribution, maximum binding capacity (Bmax) and regional density of several neurotransmitter receptors in the reeler brain, indicating a role for reelin in neurotransmitter receptor expression. Taken together, the investigation of neurotransmitter receptors in different animal models of neurodegeneration demonstrated that i) loss of neuronal structure or function coincided with differential changes of neurotransmitter receptor densities in all investigated models ii) correlating changes of receptor densities could occur in numerous brain regions or in a regionally restricted manner iii) a disturbed neuronal function could influence receptor subunit composition and mRNA expression. Conclusively, this study revealed a complex pattern of correlations between neurodegeneration and changes of neurotransmitter receptors. Since neurotransmitter receptors are a major target for pharmacological intervention, these results might offer ambitions for the development of therapeutic strategies.
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Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Neurobiologie
Dokument erstellt am:	28.02.2011
Dateien geändert am:	28.02.2011
Promotionsantrag am:	15.08.2010
Datum der Promotion:	15.11.2010