Dokument: Molekulare und funktionelle Untersuchungen von CD34+ hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen bei Patienten mit multiplem Myelom

Titel:	Molekulare und funktionelle Untersuchungen von CD34+ hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen bei Patienten mit multiplem Myelom
Weiterer Titel:	Molecular and functional analysis of CD34+ hematopoietic stem- and progenitorcells from patients with multiple myeloma
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=17079
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20110121-094952-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Büst, Sebastian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,00 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 19.01.2011 / geändert 19.01.2011
Beitragende:	Prof. Dr. Haas, Rainer [Gutachter] Prof. Dr. Martin, William [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Das Multiple Myelom (MM) ist eine klonale Plasmazellerkrankung, die häufig bereits bei Erstdiagnose mit hämatopoietischen Veränderungen wie Anämie, Leukopenie oder Thrombozytopenie einhergeht. In dieser Arbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass hämatopoietische Stamm- und Progenitorsubpopulationen (HSPC-Subpopulationen) im Knochenmark (KM) von MM-Patienten verringert sind und dabei auch ein vermindertes Langzeitselbsterneuerungs- und klonogenes Koloniebildungspotential aufweisen. Mittels vergleichender Genexpressionsprofile von HSPC Subpopulationen, die aus dem KM von gesunden Spendern und Patienten mit MM gewonnen wurden, konnten einige Dysregulationen von Signalwegen, wie dem intrazellulären TGFbeta- und p38-MAPKinase-Signalweg, beim MM identifiziert werden. Weiterhin ließen sich Veränderungen in Signalwegen nachweisen, die an der Zytoskelett-Organisation, der Migration und Adhäsion sowie der Zellzyklusregulation beteiligt sind. Einhergehend mit diesen Ergebnissen konnten wir eine Überaktivierung von SMAD2, einem downstream Mediator der TGF Rezeptor-I-Kinase (TBRI) Aktivierung, im MM feststellen. Der vermehrte Aktivierungsgrad von SMAD2, die veränderte Aktin-Formierung und die verringerte Expression des Adhäsion-vermittelnden Hyaluronsäurerezeptors (CD44) in MM-HSPC spiegeln sich funktionell in einem Proliferations- und Zellzyklusarrest sowie in veränderten Adhäsions- und Migrationsfähigkeiten wider. Mittels der Inhibition des TGFbeta-Signalweges in MM HSPC durch SD208, einem selektiven, 2,4 disubstituierten von Pteridin abstammenden TGFbeta Rezeptor I Kinase-Inhibitor mit hoher Spezifität, ließ sich die normale Proliferation und der Zellzyklus wiederherstellen sowie das Langzeitselbsterneuerungs- und klonogene Koloniebildungspotential signifikant steigern. Die von uns erzielten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die hämatopoietische Insuffizienz beim MM auf einer Suppression aller HSPC-Subpopulationen beruht, die durch MM-bedingte spezifische Veränderungen des Knochenmarkmikromilieus ausgelöst werden. Multiple myeloma (MM) is a clonal plasma cell disorder frequently accompanied by hematopoietic impairment including anemia, as well as leukopenia or thrombocythopenia. In this study we showed for the first time that hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC) are diminished in the bone marrow (BM) of MM patients and have impaired long-term self renewal and clonogenic potential. Genomic profiling of distinct HSPC subsets from healthy donors- and MM-patients-BM revealed a consistent deregulation of intracellular signaling pathways such as TGFbeta- and p38-MAPKinase-signaling pathways. Furthermore, deregulated pathways were identified, which are involved in cytoskeletal organization, migration, adhesion and cell cycle regulation. Along this line, we found a constitutive activation of smad2, a downstream mediator of transforming growth factor (TGF)-receptor I kinase (TBRI) activation in MM-HSPC. This constitutive activation of smad2, a defective actin assembly and downregulation of the adhesion mediating hyaluronic acid receptor (CD44) was functionally reflected by arrested proliferation and cell cycling and impaired adhesion- and migration-capacity. SD208 is a selective, 2,4-disubstituted, Pteridin arising TGFbeta-receptor I kinase inhibitor with high specificity. Inhibition of TGF beta signaling in MM HSPC restored proliferation and cell cycling of HSPC and enhanced their long-term self renewal and clonogenic capacity. These data suggest that hematopoietic suppression in MM involves all HSPC subsets and results from MM-related changes of the entire BM microenvironment.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	21.01.2011
Dateien geändert am:	21.01.2011
Promotionsantrag am:	01.12.2010
Datum der Promotion:	13.01.2011