Dokument: Untersuchung der Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern in einer klinischen Studie und mit physiologiebasierter Simulation als Konsequenz aus einem systematischen Cochrane-Review und als Beitrag zur Optimierung zukünftiger Studien

Titel:	Untersuchung der Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern in einer klinischen Studie und mit physiologiebasierter Simulation als Konsequenz aus einem systematischen Cochrane-Review und als Beitrag zur Optimierung zukünftiger Studien
Weiterer Titel:	Pharmacokinetic Studies of Bisoprolol in Children in a Clinical Trial and with Physiology-Based Pharmacokinetic Simulation
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=16394
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20101021-104435-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Frobel, Anne-Kristina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,74 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.10.2010 / geändert 12.10.2010
Stichwörter:	Pharmakokinetik Kinder Simulation Modell klinisch Studie Bisoprolol
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Klinische Studien an Kindern werden dringend benötigt, um den Einsatz nicht-zugelassener Verschreibungen in der Pädiatrie zu verringern und Kinder so effektiv und sicher therapieren zu können wie Erwachsene. Ziel der Arbeit war es daher, durch die Kombination einer klinischen Studie mit pharmakokinetischen Computersimulationen einen Beitrag zur Optimierung zukünftiger Studien zur Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern zu leisten. Dabei wurde zunächst mit wissenschaftlicher Methodik in einer systematischen Analyse der Literatur zum Einsatz von Betarezeptorenblockern bei pädiatrischer Herzinsuffizienz gezeigt, dass hier ein objektiver Bedarf an Studien zu Wirksamkeit und Pharmakokinetik besteht. Sowohl für Bisoprolol als auch für Metoprolol wurden dann physiologiebasierte pharmakokinetische (PBPK-)Modelle entwickelt und klinische Probandenuntersuchungen durchgeführt. Für Metoprolol, ein Substrat des polymorph exprimierten CYP2D6, wurde gezeigt, dass Simulationen der altersabhängigen Pharmakokinetik wegen der großen interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik wenig aussagekräftig sind. In Abgrenzung dazu ist Bisoprolol für informative Vorhersagen geeignet. Das Bisoprololmodell wurde durch treffende Vorhersage von fünf Plasmakonzentrationszeitprofilen erwachsener Probanden stichprobenartig extern bestätigt. Dieses Modell wurde nun für Kinder weiterentwickelt; es sagt eine altersabhängige Veränderung der Pharmakokinetik vorher. Die externe Überprüfung dieser Vorhersagen erfolgte durch Simulation von 13 Profilen pädiatrischer Patienten. Davon entstammten fünf einem Literaturdatensatz, acht wurden in einer prospektiven klinischen Studie erstellt. Für letztere wurde eine HPLC-Methode zur Bisoprololquantifizierung aus 500 µl Blutplasma entwickelt. Mit den PBPK-Simulationen wurden verschiedene Erklärungsansätze für die beobachteten Konzentrationsverläufe rational und quantitativ diskutiert und es wurden geeignete Blutentnahmezeitpunkte in der klinischen Studie gewählt. Insgesamt bestätigten neun der 13 Profile (Altersbereich fünf bis 18 Jahre) die Vorhersagen, vier Profile (zwölf Tage bis acht Jahre) wichen auf jeweils unterschiedliche Art im Absorptionsteil von ihnen ab. Es zeigt sich, dass die der Absorption bei Kindern zugrunde liegenden physiologischen Mechanismen weiterer Erforschung bedürfen. Hieraus ergeben sich Implikationen für effektive und informative Folgestudien: Für Schulkinder und Heranwachsende könnten sich diese auf die Bestätigung des entwickelten Modells beschränken und den Schwerpunkt auf die Absorption bei jüngeren Altersklassen setzen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit münden so in konkreten Vorschlägen für die Optimierung zukünftiger klinischer Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Bisoprolol bei Kindern. In order to make pharmacotherapy in children as effective and safe as it is in adults, the number of unlicensed and off-label prescriptions in paediatrics has to be reduced. To achieve this, more paediatric clinical trials are required. It was therefore the aim of this work to contribute to the optimisation of future trials investigating the pharmacokinetics of bisoprolol in children. For this, a clinical study was combined with pharmacokinetic computer simulations. The literature on the use of beta adrenoceptor blockers in paediatric congestive heart failure was analysed in a systematic review with scientific methods in order to prove the need for further studies investigating efficacy and pharmacokinetics in children. For bisoprolol as well as for metoprolol, physiology-based pharmacokinetic (PBPK-)models were developed. Also, clinical investigations were conducted in healthy volunteers. Metoprolol pharmacokinetics are determined by the genetic polymorphism of its main metabolising enzyme CYP2D6. Simulations of age-dependent pharmacokinetics of metoprolol were shown to be little informative due to the large interindividual variability of pharmacokinetics. In contrast, bisoprolol can be used for informative predictions. The model for bisoprolol was evaluated externally by adequate prediction of plasma concentration time profiles of five adult healthy volunteers. The model was then adapted to represent children. Resulting simulations predict age-depending changes of pharmacokinetics. For external evaluation of these simulations, 13 profiles of paediatric patients were predicted. Of these, five were taken from literature, eight were obtained in a prospective clinical trial. For analytics in this trial, an HPLC method was developed for quantification of bisoprolol in a volume of 500 µl blood plasma. The PBPK-simulations were used as a basis for rational and quantitative discussion of possible explanations for the observed profiles. They were also used to choose suitable blood sampling times in the clinical trial. All in all, nine out of 13 profiles (age range five to 18 years) confirmed the predictions. Four of the profiles (age range twelve days to eight years) differed from the predictions in different ways but always with regard to the absorption part. This shows that physiological mechanisms responsible for absorption processes in children require further investigation. These results have implications for the design of efficient and informative future trials: For school-children and adolescents, trials could be limited on the confirmation of the developed model while absorption processes in younger age classes would have to become the focus of investigations. In conclusion, the results of this work lead to specific suggestions for the optimisation of future clinical trials investigating the pharmacokinetics of bisoprolol in children.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	21.10.2010
Dateien geändert am:	12.10.2010
Promotionsantrag am:	09.07.2010
Datum der Promotion:	14.10.2010