Dokument: Diagnostik der Ahornsirupkrankheit (MSUD) mit besonderer Betrachtung der Mutationsanalyse der BCKDHA-, BCKDHB- und DBT-Gene

Titel:Diagnostik der Ahornsirupkrankheit (MSUD) mit besonderer Betrachtung der Mutationsanalyse der BCKDHA-, BCKDHB- und DBT-Gene
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20101021-150622-3
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Fend, Sarah [Autor]
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Dateien vom 02.10.2010 / geändert 02.10.2010
Beitragender:Prof. Dr. Wendel, Udo [Betreuer/Doktorvater]
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:Der MSUD liegen unterschiedliche vererbte Defekte in jeweils einer der drei Untereinheiten (E1α, E1β, E2) des BCKDH-Multienzymkomplexes zugrunde. Als Folge einer BCKDH-Aktivitätsminderung akkumulieren die verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) Leucin, Valin, Isoleucin und pathognomonisches Allo-Isoleucin. Außer der schwersten klassischen Form der MSUD gibt es leichtere symptomatische (intermediäre und intermittierende) Varianten sowie eine sehr leichte, über lange Zeit asymptomatisch verlaufende Variante. Bisher fanden sich bei allen Formen der MSUD > 170 krankheitsverursachende Mutationen im BCKDHA- (kodiert für E1α), BCKDHB- (kodiert für E1β) oder DBT-Gen (kodiert für E2).
Seit einigen Jahren werden alle Formen der MSUD im erweiterten Neugeborenenscreening (NBS) im prä- bzw. früh-symptomatischen Stadium erkannt. Der klinische Verdacht auf MSUD und ein positiver Screeningbefund bedürfen der Konfirmationsdiagnostik. In dieser Arbeit wurde die Bedeutung des Nachweises krankheitsverursachender Mutationen für die Diagnosesicherung der MSUD mit dem Material von 14 Personen (6 mit klinisch gestellter Verdachtsdiagnose, 8 mit positivem NBS-Befund) untersucht. Bei 9 Personen mit MSUD-typischer Symptomatik und hoch-pathologischen MSUD-beweisenden Laborbefunden wurden in 16 von 18 möglichen Allelen (90%) krankheitsverursachende Mutationen aufgedeckt. Davon waren 7 Mutationen neu: 2 im BCKDHA-, 4 im BCKDHB- und 1 im DBT-Gen. Zur Sicherung der Diagnose war in allen diesen Fällen die molekulargenetische Diagnostik nicht zwingend erforderlich. Von vier Kindern aus dem Neugeborenenscreening mit asymptomatischen Verlauf und nur grenzwertig erhöhten BCAA-Plasmaspiegeln war bei einem die Diagnose MSUD aufgrund des Fehlens spezifischer Laborbefunde (einschließlich normales Allo-Isoleucin) nicht haltbar. Bei den anderen 3 Kindern mit nur sehr leicht pathologischen aber eindeutigen Laborbefunden (einschließlich erhöhtem Allo-Isoleucin) fanden sich von 6 möglichen nur 2 (33%) krankheitsverursachende Mutationsereignisse, beide bei einem Kind, welches aufgrund der Erfahrungen mit den beiden im BCKDHB-Gen gefundenen Mutationen entweder weiterhin symptomfrei bleiben oder während eines katabolen Stresses den Phänotyp einer intermittierenden MSUD-Variante entwickeln könnte.
Aufgrund der Ergebnisse wird gefordert, dass bei positiv gescreenten Kindern mit asymptomatischem Verlauf und nur grenzwertig erhöhten BCAA-Spiegeln die Diagnosesicherung einer MSUD durch Mutationsanalytik erfolgen sollte. Dabei sollte außer den BCKDHA-, BCKDHB- und DBT-Genen auch das PPM1K-Gen sequenziert werden, welches für die spezifische BCKHD-aktivierende Phosphatase kodiert. Es gibt zunehmend Hinweise dafür, dass bei leichten MSUD-Varianten aktivitätsmindernde Mutationen im PPM1K-Gen mit eigenständigem klinischem Verlauf vorliegen könnten.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:21.10.2010
Dateien geändert am:02.10.2010
Promotionsantrag am:09.02.2010
Datum der Promotion:08.09.2010
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