Dokument: Regionale Unterschiede der Kaliumkanal-Expression und Aktionspotentialdauer am Herzen sind assoziiert mit der räumlichen Heterogenität des myokardialen Flusses

Titel:	Regionale Unterschiede der Kaliumkanal-Expression und Aktionspotentialdauer am Herzen sind assoziiert mit der räumlichen Heterogenität des myokardialen Flusses
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15748
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100729-083942-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Quentin, Michael [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,58 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 26.07.2010 / geändert 28.07.2010
Beitragende:	Prof. Dr. Decking, Ulrich [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Pannen, Benedikt [Gutachter]
Stichwörter:	Kaliumkanal-Expression, Aktionspotentialdauer, Heterogenität, Fluss
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das makroskopisch homogen erscheinende Organ Herz zeichnet sich durch erhebliche regionale Unterschiede aus. Neben einem transmuralen Flussgradienten vom Subendo- zum Subepikard existiert eine sehr viel größere räumliche Heterogenität des Flusses - die so genannte Mikroheterogenität. Bei einer Auflösung von ca. 300 µl erhalten rund 1 / 10 aller Areale weniger als 50 % (Niedrigflussareale) bzw. mehr als 150 % (Hochflussareale) der durchschnittlichen Durchblutung. Diese Mikroheterogenität ist über Wochen stabil. Die Flussunterschiede stellen keineswegs eine Minder- bzw. Luxusperfusion dar, sondern spiegeln den tatsächlichen Bedarf wieder. Auf der Ebene der Aktionspotentialdauer (APD) konnten bisher nur Unterschiede zwischen dem linken und rechten Herzen und zwischen der Herzbasis und Herzspitze beobachtet werden. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich auf intramurale Unterschiede in der freien Wand des linken Ventrikels. Die zentrale Fragestellung lautet: Gibt es einen Zusammenhang zwischen dem lokalen Fluss, der Aktionspotentialdauer und der, die APD wesentlich beeinflussenden, Kaliumkanal-Expression? Mit Hilfe von fluoreszierenden und radioaktiven Mikrosphären beobachteten wir bei einer Auflösung von etwa 300 µl eine zeitlich stabile Fluss-Mikroheterogenität. In Niedrigflussarealen konnten wir schichtunabhängig eine 3,3-fach erhöhte ERG-Expression und eine 2,5-fach erhöhte KChIP2-Expression im Vergleich zu Hochflussarealen zeigen. Mit einem Computermodell unter der Cellular Open Resource (COR)-Umgebung war es möglich, das Aktionspotential einer Herzmuskelzelle zu simulieren und so die Aktionspotentialdauer vorherzusagen. Modulation der Leitfähigkeit der Ionenkanäle im Computermodell entsprechend der gemessenen Kaliumkanal-Expression führte zu einer kürzeren Aktionspotentialdauer in Niedrigflussarealen. Mit einem über das schlagende Herz gezogenen Ableitungsstrumpf konnten wir erstmals mit hoher Auflösung eine räumlich sehr heterogene, zeitlich stabile Verteilung der APD am Herzen direkt messen. Wie durch das Computermodell vorhergesagt, führte die Gabe des ERG-Blockers Dofetilide zu einer signifikant größeren Verlängerung der APD in Arealen mit einer basal kurzen APD im Vergleich mit basal langen Arealen. Zu einer generellen Homogenisierung der APD durch die Dofetilidegabe kam es jedoch nicht. Über alle Versuche gemittelt, führte die Dofetilidegabe vor allem in Niedrigflussarealen nur zu einem moderaten Flussanstieg. Durch selektiv entnommene Biopsien konnten wir eine 3-fach erhöhte Expression von ERG in Arealen mit basal kurzer APD nachweisen. Weiterhin war im Vergleich zu Arealen mit basal langer APD ein Trend zu einer stärkeren Expression von KChIP2 zu beobachten. Damit besteht neben der schon länger bekannten Mikroheterogenität des Flusses auch eine zeitlich stabile heterogene Verteilung der APD. Niedrigflussareale weisen eine höhere Kalium-Kanal-Expression (ERG und KChIP2) auf und haben somit auch eine kürzere APD. Umgekehrt haben Areale mit basal kurzer APD eine höhere Kalium-Kanal-Expression als Areale mit basal langer APD. Es liegt daher nahe, dass es sich bei Arealen mit basal kurzer APD auch tatsächlich um Niedrigflussareale handelt. Die hier gezeigte räumliche Heterogenität der Aktionspotentialdauer mag vor allem unter pathophysiologischen Bedingungen (z.B. Ischämie) klinische Bedeutung erlangen und evtl. sogar ein prognostischer Faktor für Arrhythmien sein. Mit zunehmend besseren Messmethoden - beispielsweise mittels MRT - wird zudem die Frage interessant sein, bis zu welcher Auflösung die Mikroheterogenität des Flusses nachgewiesen werden kann.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.07.2010
Dateien geändert am:	28.07.2010
Promotionsantrag am:	22.12.2009
Datum der Promotion:	14.07.2010