Dokument: Molekulare Analyse der Kadidatengene TIMP3, CDH1 und CTNNB1 in Meningeomen
| Titel: | Molekulare Analyse der Kadidatengene TIMP3, CDH1 und CTNNB1 in Meningeomen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15738 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20100729-094130-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Barski, Dimitri [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Reifenberger, Guido [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Albers, Peter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | TIMP3, Meningeom, Methylierung | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Die vorliegende Dissertationsarbeit beschäftigt sich mit der molekularen Analyse der Kandidatengene TIMP3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 3), CDH1 (E-Cadherin) und CTNNB1 (ß-Catenin) in der Pathogenese von Meningeomen. Meningeome sind primäre Tumoren der Hirnhäute, die nach den Gliomen die zweithäufigste Gruppe unter den Tumoren des zentralen Nervensystems im Erwachsenenalter bilden. Für das in der chromosomalen Bande 22q12.3 lokalisierte Gen TIMP3 wurden von anderen Arbeitsgruppen kontroverse Befunde hinsichtlich einer möglichen epigenetischen Inaktivierung durch eine Hypermethylierung von CpG-reichen Sequenzen in seiner Promotorregion berichtet. In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurde an einer Serie von 50 Meningeomen, darunter 27 benigne Meningeome (WHO-Grad I), 11 atypische Meningeome (WHO-Grad II) und 12 anaplastische Meningeome (WHO-Grad III), der Methylierungsstatus des TIMP3 Promotors mittels direkter Sequenzierung von Natriumbisulfit-modifizierter DNA bestimmt. Diese Analysen ergaben eine TIMP3 Promotorhypermethylierung in 67% der anaplastischen Meningeome, 22% der atypischen Meningeome und 17% der benignen Meningeome. Die Hypermethylierung des TIMP3 Promotors war in den untersuchten Tumoren signifikant mit einer erniedrigten TIMP3 mRNA-Expression assoziiert. Verluste des langen Arms von Chromosom 22 und Mutationen des auf 22q12.2 gelegenen Tumorsuppressorgens NF2 (Neurofibromatose 2) sind bekanntermaßen die häufigsten genetischen Veränderungen in Meningeomen aller WHO-Grade. In unserer Tumorserie wiesen bis auf einen Tumor alle Meningeome mit TIMP3 Promotorhypermethylierung gleichzeitig auch Allelverluste auf 22q12 auf. Im Gegensatz zu NF2 Mutationen fand sich eine TIMP3 Promotorhypermethylierung aber vornehmlich in anaplastischen Meningeomen und dürfte daher eher für die maligne Progression und weniger für die Initiation von Meningeomen von Bedeutung sein. Der zweite Projektteil der Dissertationsschrift beschäftigte sich mit der molekularen Analyse der mRNA-Expression und des Promotormethylierungsstatus des CDH1 Gens in Meningeomen. Die Rolle der CDH1 Inaktivierung an der Störung der Zelladhäsion und der epithelialen Funktion wurde bereits für verschiedene Tumorarten beschrieben, entsprechende Daten zu Meningeomen lagen dagegen bislang nicht vor. In der eigenen Serie von 50 Tumoren konnte allerdings keine signifikante Assoziation zwischen CDH1 mRNA-Expression und dem WHO-Grad detektiert werden. Die nachfolgende Überprüfung des CDH1 Promotorstatus ergab keine Hinweise auf eine tumorspezifische Methylierung in der CDH1-assoziierten 5´-CpG-Insel. Zusätzlich durchgeführte immunhistochemische Analysen zur Expression von E-Cadherin und ß-Catenin auf Proteinebene erbrachten ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang zwischen den immunhistochemischen Expressionswerten und dem WHO-Grad der untersuchten Tumoren. Insgesamt sprechen die eigenen Ergebnisse somit dafür, dass eine aberrante Promotormethylierung und transkriptionelle Herunterregulation von TIMP3 eine wichtige Rolle für die maligne Progression von Meningeomen mit Verlusten des Chromosoms 22 spielen, während Alterationen der Expression von CDH1 und CTNNB1 in Meningeomen von untergeordneter pathogenetischer Bedeutung sind. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Neuropathologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.07.2010 | |||||||
| Dateien geändert am: | 26.07.2010 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.01.2010 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.07.2010 |
