Dokument: Identifying paediatric needs in cardiology and the prediction of sildenafil exposure in children with pulmonary arterial hypertension
| Titel: | Identifying paediatric needs in cardiology and the prediction of sildenafil exposure in children with pulmonary arterial hypertension | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15629 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20100719-072834-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hsien, Linda [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | off-label use, physiology based pharmacokinetic simulation, paediatric, sildenafil | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Epidemiologische Studien über den Off-Label-Gebrauch von Arzneimitteln bei Kindern sind wichtig, um Forschungsbedarf in pädiatrischer Pharmakotherapie zu identifizieren. Dadurch kann der Fokus auf Arzneimittel gesetzt werden, die ohne wissenschaftliche Erkenntnisse bei kranken Kindern eingesetzt werden.
Eine Off-Label-Verordnungsanalyse wurde von Januar bis Juni 2006 auf der Station für Kardiologie und Pneumologie der Kinderklinik an der Universität Düsseldorf durchgeführt. Daten der Patienten, deren Diagnosen und Arzneimittel wurden aufgenommen und mit der deutschen Fachinformation verglichen. Der Off-Label-Gebrauch wurde nach Altersgruppe, Dosis, Indikation und Applikationsweg des Arzneimittels ermittelt. Die Ergebnisse zeigten, dass 253 von 417 Patienten (61%) mindestens eine Off-Label-Verordnung erhielten. Insgesamt waren 553 von 1812 Verordnungen (31%) off-label. Die Herz-Kreislaufarzneistoffe besaßen mit 129 von 216 Verordnungen (60%) den höchsten Off-Label-Anteil. Eine hohe Übereinstimmung dieser Off-Label-Herz-Kreislaufarzneistoffe fand sich mit den Arzneistoffen, die von der European Medicines Agency (EMEA) gelistet wurden, um auf dringend erforderliche pädiatrische Forschung aufmerksam zu machen. Ein beispielhafter Arzneistoff aus der Off-label-Liste der Herz-Kreislaufsubstanzen ist Sildenafil, bei dem völlig unzureichende Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern vorliegen. Es war daher das Ziel im zweiten teil der Forschungsarbeit, ein Physiologie-basiertes Model zu entwickeln, um die Sildenafil Pharmakokinetik a priori in Kindern vorherzusagen als Grundlage für zukünftige kindgerechte klinische Studien. Zunächst wurde dazu ein Erwachsenenmodel erstellt, welches dann auf Kinder skaliert wurde. Die simulierten Plasmakonzentrationen und PK-Parameter konnten in beiden Schritten die gemessenen Datenwerte adäquat darstellen. Die Ergebnisse der Simulation zeigten eine altersabhängige Exposition von Sildenafil: Kinder, die jünger als 9 Jahre sind, benötigen höhere körpergewichtsnormierte Dosierungen von Sildenafil, um eine den älteren Kindern und Erwachsenen vergleichbare Exposition zu erzielen. Mit den Simulationen lassen sich auch altersspezifische Zeitpunkte für die pharmakokinetischen Untersuchungen planen. Auf der Grundlage der Simulationen können demnach nun kinderspezifische Besonderheiten von Sildenafil in den klinischen Studien von vornherein berücksichtigt werden. Damit sollten die Studien einen höheren Aussagewert erzielen können.Epidemiological studies of off-label drug use in children are important to identify domains of pharmacotherapy with the highest need for research in paediatrics. They refer to drugs, which are frequently given to children without adequate information on their safety and efficacy for paediatric use. An analysis of drug prescriptions was conducted on the paediatric ward of cardiology and pneumology of the University Hospital of Düsseldorf in Germany between January and June 2006 to describe the off-label drug use among hospitalised children. Data about patients, their diagnoses and prescribed drugs were collected. The off-label drug use was defined due to patient age, indication, route of administration and dose of the prescribed drug. In total, 253 out of 417 (61%) patients received at least one off-label prescription. Of all analysed prescriptions, 553 out of 1812 (31%) were off-label. Cardiovascular drugs had the highest percentage of off-label use: 129 out of 216 (60%) prescriptions were off-label. There was a considerable overlap between the off-label prescribed cardiovascular drugs in the current trial and those listed by the European Medicines Agency (EMEA) to be prioritised for urgent research in Europe. Sildenafil was included in the list of off-label prescribed cardiovascular drugs in the present trial, and was also mentioned in the list of paediatric needs of EMEA. Very few pharmacokinetic data were available on sildenafil in children. A physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model for sildenafil in children was therefore developed to better interpret the efficacy and safety of sildenafil in the paediatric population. Firstly, a PBPK model for sildenafil was developed in adults and was then scaled to children. The simulated plasma concentrations and the pharmacokinetic parameters were closely correlated with observed data from adults. The predicted plasma concentrations of sildenafil in children were in an acceptable range of those observed. The paediatric model showed an age-related exposure of sildenafil: Children less than 9 years of age are expected to require higher doses [mg/kg] than older children and adults in order to achieve effective exposure of sildenafil. The present project demonstrated a high need for research on the paediatric use of cardiovascular drugs, e.g. sildenafil. It was shown that PBPK modelling is an adequate method to predict the plasma concentrations of sildenafil in children. The PBPK model for sildenafil in children can help design future pharmacokinetic studies by providing the optimal sampling times and age-specific doses of oral sildenafil. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.07.2010 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.07.2010 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.05.2010 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.07.2010 |
