Dokument: Kardiale Ziliopathie als Ursache perimembranöser ventrikulärer Septumdefekte
| Titel: | Kardiale Ziliopathie als Ursache perimembranöser ventrikulärer Septumdefekte | |||||||
| Weiterer Titel: | Cardiac ciliopathy causes perimembranous ventricular septal defects | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15609 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20100715-092558-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Gerhardt, Christoph [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Klein, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Ziliopathie; ventrikulärer Septumdefekt | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Der ventrikuläre Septumdefekt (VSD) stellt den am häufigsten auftretenden angeborenen Herzfehler im Menschen dar. Allerdings sind die molekularen Mechanismen, die dem Auftreten eines VSD zugrunde liegen, weitgehend unbekannt. Da Ftm-/--Mausembryonen einen perimembranösen VSD aufweisen, wurden sie als Tiermodell für die Analyse molekularer Prozesse verwendet, die zur Ausbildung des ventrikulären Septums (VS) bzw. eines VSD führen. Aufgrund der Tatsache, dass Ftm-defiziente Mausembryonen nicht nur unter einem perimembranösen VSD, sondern auch unter einer Ziliopathie leiden, stellte sich die Frage, ob der VSD Ftm-negativer Embryonen tatsächlich eine Folge einer ziliären Dysfunktion sei. Der Nachweis sensorischer Zilien an endokardialen und myokardialen Zellen in bestimmten atrialen und ventrikulären Regionen von E10.5 bis E12.5 und die Erkenntnis, dass diese Zilien in Ftm-/--Herzen, möglicherweise aufgrund eines gestörten intraflagellaren Transports (IFT), verkürzt und somit putativ dysfunktionell sind, machten eine Assoziation des VSD und der Ziliopathie in Ftm-/--Embryonen wahrscheinlich. Die ziliäre Dysfunktion wurde offenkundig, als sich Zilien-vermittelte Signalwege in Ftm-defizienten Herzen herunterreguliert präsentierten. Nicht-kanonische Wnt-Signale liegen in Ftm-/--Atrien und Shh-, nicht-kanonische Wnt- sowie Pdgfrα-Signale in Ftm-/--Ventrikeln verringert vor. Desweiteren wurde enthüllt, dass der Shh-Signalweg dem Pdgfrα-Signalweg in ventrikulären Zilien vorgeschaltet ist und dass Shh- und nicht-kanonische Wnt-Signale in diesen Zilien parallel agieren. Als Konsequenz der ziliären Dysfunktion in Ftm-/--Herzen wurde eine Reduktion kardialer Proliferation an jenen Stellen gemessen, die Zilien aufweisen. Diese verringerte Proliferation wiederum resultiert in einer Verminderung der Wanddicke in allen Regionen, die durch die Zilien-gesteuerte Proliferation beeinflusst werden, und in einer Verkürzung des muskulären VS. Aufgrund dieser Verkürzung kann das muskuläre VS nicht mit den endokardialen Kissenzellen interagieren, weshalb die Entwicklung des membranösen VS nicht beginnt. In Ftm-/--Herzen wird also die Bildung des membranösen VS erst gar nicht initiiert, so dass der Verlust von Ftm sowie die ziliäre Dysfunktion in diesen Herzen zu einem perimembranösen VSD führt.The ventricular septal defect (VSD) is the most common congenital heart defect in humans. However, the molecular mechanisms underlying the appearance of a VSD are widely unknown. Since Ftm-/- mouse embryos display a perimembranous VSD, they are used as an animal model to analyse molecular processes leading to the formation of the ventricular septum (VS) and of a VSD, respectively. Due to the fact that Ftm-deficient murine embryos suffer not only from a perimembranous VSD, but also from a ciliopathy, the question arises, if the VSD of Ftm-negative embryos is really a consequence of a ciliary dysfunction. The detection of sensory cilia on the surface of endocardial and myocardial cells in distinct atrial and ventricular regions from E10.5 to E12.5 and the finding that these cilia in Ftm-/- hearts are shorter and hence putatively dysfunctional, maybe by reason of a disturbed intraflagellar transport (IFT), make an association of the VSD and the ciliopathy in Ftm-/- embryos likely. The ciliary dysfunction was obvious, when cilia-mediated signaling pathways are shown to be downregulated in Ftm-deficient hearts. Non-canonical Wnt signals are diminished in Ftm-/- atria, while Shh, non-canonical Wnt and Pdgfrα signals are reduced in Ftm-/- ventricles. Furthermore, it was revealed that the Shh signaling pathway functions upstream of the Pdgfrα signaling pathway in ventricular cilia and that Shh and non-canonical Wnt signaling act in parallel in those cilia. As a consequence of ciliary dysfunction in Ftm-/- hearts a reduction of cardiac proliferation was measured at those positions, where cilia are present. In turn, this reduced proliferation results in a decrement of wall thickness in all areas that are influenced by the cilia-controlled proliferation and in a shortening of the muscular VS. Because of this shortening, the muscular VS cannot interact with the endocardial cushion cells and for that reason, the development of the membranous VS does not begin. Thus, the formation of the membranous VS is not initiated at all in Ftm-/- hearts, so that the loss of Ftm and the ciliary dysfunction in those hearts lead to a perimembranous VSD. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie » Entwicklungs- und Molekularbiologie der Tiere | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.07.2010 | |||||||
| Dateien geändert am: | 13.07.2010 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 08.06.2010 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.07.2010 |
