Dokument: Development of a Novel Oral Mouse Model to Predict Drug-Induced Immune-Mediated Hypersensitivity Reactions

Titel:	Development of a Novel Oral Mouse Model to Predict Drug-Induced Immune-Mediated Hypersensitivity Reactions
Weiterer Titel:	Development of a Novel Oral Mouse Model to Predict Drug-Induced Immune-Mediated Hypersensitivity Reactions
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15597
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100721-101533-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Baban, Aida [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.07.2010 / geändert 13.07.2010
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Idiosynkratische Reaktionen (IDRs) gehören zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Medikamenten. Sie sind ein grosses klinisches Problem, dass zu erheblicher Morbidität und Mortalität führt. Es wird angenommen, dass unterschiedliche Mechanismen für die Auslösung der IDRs verantwortlich sind und in der Forschung werden grosse Anstrengungen unternommen, um diese zu verstehen Aufgrund der Unvorhersehbarkeit und geringen Inzidenzrate von IDRs sind Studien im Menschen begrenzt und erfordern daher die Verwendung von Tiermodellen. Tiermodelle sind jedoch ebenso Beschränkungen unterworfen und müssen für jeden Einzelfall wissenschaftlich gerechtfertigt sein. Die genauen Mechanismen von IDRs sind unbekannt, aber es gibt Hinweise, dass die Bildung reaktiver Metabolite und die Stimulierung des Immunsystems bei der Entstehung von IDRs eine Rolle spielen können. Zur Untersuchung des IDRs-Wirkmechanismus wurden in dieser Doktorarbeit zwei bereits als IDR auslösende bekannte Substanzen Nevirapin und D-Penicillamin untersucht. Im Rahmen dieser Doktorarbeit wurde ein bereits bestehender lokaler Poplitealen Lymphknoten-Assay (PLNA) und ein Reporter Antigen-Poplitealen Lymphknoten Assay (RA-PLNA) zusammen mit einem neuartigen oralen Mausmodell getestet, um die einzelnen Schritte bei der Entstehung der IDRs zu untersuchen. Eine Erhöhung in PLN-Gewicht, Zellzahl, Gesamtzahl der B- und T-Zellen, Zelloberflächen-Aktivierungsmarker und auch der TNP-spezifischen Immunglobuline wurden im lokalen Assay mit D-Penicillamin beobachtet. Diese Effekte wurden auch mit Nevirapin im RA-PLNA mit TNP-OVA, aber nicht TNP-Ficoll beobachtet. Die Ergebnisse aus dem oralen 10-Tage-Mausmodell zeigten einen Anstieg in Milz- und Lymphknotengewicht, Aktivierung von T- und B- Zellmarkern, Induktion verschiedener Zytokine und vor allem Isotyp-Wechsel von TNP-spezifischem IgM zu IgG in der Milz, sowohl nach Nevirapine- als auch D-Penicillamine-Behandlung. Der letztgenannte Effekt war nach der Nevirapin-Behandlung besonders deutlich erkennbar. Diese Daten bestätigen die erfolgreiche Anpassung des etablierten lokalen RA-PLNA auf ein orales Mausmodell zur Identifizierung des immunstimulatorischen Potenzial von Nevirapin bei Mäusen mit einem Reporter-Antigen. Daher ist dieses Modell ein guter Ausgangspunkt für die weitere Validierung und Prüfung anderer Substanzen. Idiosyncratic drug reactions (IDRs), among the most serious adverse drug reactions, are a major clinical problem accounting for significant morbidity and mortality. It is generally assumed that various mechanisms are responsible for triggering IDRs, and the research in the IDR field is headed in the direction of trying to understand the mechanisms of these reactions. The unpredictable nature and low incidence of IDRs limit human studies and necessitate the use of animal models. Animal models, however, are limited and they have to be scientifically justified in each case. The exact mechanisms of idiosyncratic drug reactions are unknown; however, the drug reactive metabolite formation and the stimulation of patient’s immune system have been suggested to play a role in their onset. The two drugs known to induce IDRs in patients that were applied in this doctoral work to further investigate IDR mechanism of action are nevirapine and D-Penicillamine. In this thesis an already established local popliteal lymph node assay (PLNA) and reporter antigen popliteal lymph node assays (RA-PLNA) were used together with a newly established oral-mouse model to further investigate the individual steps involved in the onset of IDRs with both compounds. An increase in PLN weight, cell count, the total number of T & B cells, cell surface activation markers and also TNP-specific immunoglobulins were observed with D-Penicillamine in the local assay. These effects were also observed with nevirapine in RA-PLNA with TNP-OVA but not TNP-Ficoll. The results from the novel 10-days-oral mouse model showed increase in spleen and draining lymph nodes weight, activation of T and B cell markers, induction of various cytokines and most importantly, isotype switching from TNP-specific IgM to IgG in the spleen upon treatment with either nevirapine or D-Penicillamine. This latter effect was specifically significant in Nevirapine case. These data confirmed that an adaptation of the well-established local RA-PLNA to an oral mouse model was successful with respect to enabling identification of the immunostimulatory potential of nevirapine in mice using a reporter antigen. Hence, this model is a good starting point for further validation and testing other compounds.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	21.07.2010
Dateien geändert am:	13.07.2010
Promotionsantrag am:	30.06.2010
Datum der Promotion:	30.06.2010