Dokument: Ramanspektroskopie als PAT-Methode beim Coating von Tabletten im Trommelcoater

Titel:	Ramanspektroskopie als PAT-Methode beim Coating von Tabletten im Trommelcoater
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15594
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100729-140948-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Müller, Joshua [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,26 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.07.2010 / geändert 12.07.2010
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Ramanspekteroskopie, Prozessanalytische Technologie, PAT, Multivariate Datwenanalyse
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Der Coatingprozess einer 3,5 kg Charge im Laborcoater wurde mit Hilfe der Ramanspektroskopie anhand von inline Messungen verfolgt. Dabei wurde mit der multivariaten Datenanalyse ein Modell erstellt, um den Coatingfortschritt zu beschreiben. Im Gegensatz zu der univariaten Regression werden bei der multivariaten Datenanalyse geeignete spektrale Bereiche zur Modellerstellung verwendet, wodurch man mehr Informationen aus den erhaltenen Messdaten gewinnt, die mit dem Coatingverlauf in Zusammenhang gebracht werden können. Dabei stellen die Auswahl des spektralen Wellenzahlbereiches, Anzahl der Hauptkomponenten und die Datenvorbehandlung wichtige Parameter dar, welche die Qualität des Modells entscheidend beeinflussen. Die mit der Ramanspektroskopie entwickelte Methode wurde in Übereinstimmung mit der ICH Guideline Q2 validiert. Dabei wurden die charakteristischen Validierungselemente in Hinblick auf die Übertragung für inline Messungen untersucht. Im Gegensatz zur Trommeldrehzahl, die nicht signifikant die Vorhersage des Modells beeinflusst, kommt dem Messabstand eine wichtige Bedeutung zu. Aber bedingt durch die große Tiefenschärfe der PhAT-Sonde ist ein Spielraum für im Prozess auftretende Veränderungen im Sondenabstand zur Tablettenoberfläche gegeben. Mit Hilfe des erstellten multivariaten Modells war es möglich, anhand der inline Messungen den Prozessverlauf beim Wirkstoffcoating mit dem Modellarzneistoff Diprophyllin auf Placebotabletten zu verfolgen. Die Ramanspektren enthalten chemische Informationen über das Coatingmaterial, womit die im Laufe des Prozesses erfolgten Veränderungen in den Spektren im direkten Zusammenhang mit dem Coatingfortschritt stehen. Weiterhin war es auch möglich, bei genügend hoher Konzentration des Diprophyllins in der Sprühflüssigkeit bzw. bei genügend aufgetragener Menge den Auftrag auf Diprophyllintabletten zu verfolgen. Aufgrund der Eindringtiefe von ungefähr 2 mm des Laserspots der PhAT-Sonde konnte auch nach dem Prozess der Kern ausreichend detektiert werden. Da sich die Zusammensetzung der Sprühflüssigkeit und der Diprophyllintabletten voneinander unterscheiden, kann der Prozess auch durch die inline Messungen verfolgt werden, wenn die Konzentration des Diprophyllins in der Sprühflüssigkeit stark erniedrigt wird. Die Veränderungen in den Spektren, die im Laufe des Prozesses durch die anderen Komponenten der Sprühflüssigkeit herbeigeführt werden, können verwendet werden, den Prozess zu verfolgen. Mit Scale up Versuchen konnte gezeigt werden, dass die aufgetragene Diprophyllinmenge auf Placebotabletten auch beim Coating einer 30 kg Charge in einem größeren Coater durch die inline Messungen vorhergesagt werden konnten. Die inline Messung beim Coating wird dadurch limitiert, dass jede erfolgte Messung im Prozess einen Durchschnittswert von mehreren Tabletten darstellt, wodurch eine Detektion von Coatinginhomogenitäten zwischen Tabletten unmöglich wird. Selbst im vereinfachten Vorversuch mit der Drehscheibe war es schwierig, die Coating Uniformity zwischen sich bewegenden Tabletten mit Hilfe der Ramanspektroskopie zu untersuchen. Um die Coatinginhomogenität annähernd detektieren zu können, muss die Messzeit drastisch verkürzt werden, wobei aufgrund des Signal/Rausch Verhältnisses die Verkürzung der Messzeit limitiert ist. Beim funktionellen Coaten zur Modifizierung der Freisetzung war es nicht möglich, den gesamten Prozess anhand der inline Messungen zu verfolgen. Im Vergleich zum Wirkstoffcoating erhält man keinen stetigen Anstieg des zu quantifizierenden Analyten. Die Hauptinformation in den Spektren steckt in der Signalabschwächung des Kerns und einem verhältnismäßig kleinen Anstieg der für das Polymer charakteristischen Peaks. Weiterhin steht die anhand der inline Messung ermittelte aufgetragene Polymermenge nicht in einem direkten Zusammenhang mit dem gesuchten Referenzwert. Die mit Hilfe der Terahertzspektroskopie ermittelten Coatingdicken zeigen, dass am Prozessanfang die Filme noch zu dünn sind und starke Coatinginhomogenitäten zwischen den Tabletten bestehen. Dies kann zum Filmriss und damit zur Abweichung vom gewünschten Freisetzungsverhalten führen. Erst bei ausreichender Coatingdicke steht die durch die Ramanmessung ermittelte aufgetragene Polymermenge im direkten Zusammenhang mit der mittleren Auflösungszeit. Dadurch kann der Prozess erst nach einer bestimmten Coatingzeit gut verfolgt werden, wodurch es aber möglich war, den Endpunkt des Prozesses zu detektieren A model was constructed on a small-scale pan coater for monitoring the coating process with a batch size of 3.5 kg with inline measurements by means of Raman spectroscopy. Therefore the application of multivariate data analysis was necessary. Compared to the univariate regression the multivariate data analysis applied appropriate spectral regions for the model development in order to obtain more information by the measured data. The selection of the spectral region, the number of principle components and the data pretreatment were important parameters for the quality of the model. The Raman spectroscopic procedure was validated in agreement with the ICH Guideline Q2. The typical validation characteristics for assay procedures were examined considering the transfer to real time monitoring and fulfilled the requirements for the intended purpose of the analytical procedure. Critical factors of the method were the fluctuation of the total laser intensity and changes in the instrumental throughput, which influence the precision of the method. Therefore, a continuous verification and revalidation of the developed model was necessary when using the model over a longer period in order to guarantee the suitability of the method. Raman spectroscopy turned out to be an appropriate PAT tool in active coating. The constructed model was applicable to determine the amount of coated active ingredient with sufficient accuracy. Furthermore, it was possible to detect the amount of coated active ingredient on cores with the API itself, which is beneficial and applicable for dosage forms with a delayed release core coated with an immediate dose. The most appropriate working distance for the model development is 22 cm, but from the procedural point of view it is not possible to ensure the same working distance during the process. However because of the high depth of the field little displacements of the sample related to the probe did not effect the prediction of the model decisively. Furthermore, the variation of the pan speed in dependence on the coating step did not effect the prediction of the model to a high extent. These results indicate that the method was not vigorously disturbed by variation of process parameters or measurement conditions within a restricted range. Furthermore, it was possible to monitor the process of the active coating in a scale up experiment with a batch size of 30 kg. The limitation of the inline measurements by the Raman spectroscopy was that every measurement covered several tablets and for this reason it was not possible with the developed method to detect inhomogeneity in content within the batch. A preliminary experiment with a turntable was performed in order to detect inhomogeneity in content within the batch. In dependence on the circulation speed and the arrangement of the tablets a short scanning time was required. But the reduction of the scanning time was limited by the technical feasibility, sensitivity and accuracy of the Raman equipment. In the case of the functional coating process it was not possible to monitor the whole process. Compared to the active coating no continuously increasing signal was obtained. The main information in the spectra came from the attenuation of the core by the coated film and a comparatively weak rise of a characteristic peak of the polymer. Furthermore, the detected polymer amount was not directly linked to the mean dissolution time. When an adequate amount of polymer was coated on the core, the polymer amount detected by the Raman measurement correlates with the mean dissolution time. Consequently, the coating process could be followed after an adequate coating time where by the end point of the process could be detected.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	29.07.2010
Dateien geändert am:	12.07.2010
Promotionsantrag am:	01.07.2010
Datum der Promotion:	01.07.2010