Dokument: Immunstimulatorische und immunregulierende Wirkungen von Nanopartikeln und Umweltschadstoffen auf das Darm-assoziierte Immunsystem

Titel:	Immunstimulatorische und immunregulierende Wirkungen von Nanopartikeln und Umweltschadstoffen auf das Darm-assoziierte Immunsystem
Weiterer Titel:	Immunostimulatory and regulatory effects of nanoparticles and xenobiotics on the gut-associated immune system
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15534
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100707-110557-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Winter, Meike [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.07.2010 / geändert 06.07.2010
Beitragende:	Prof. Dr. Förster, Irmgard [Gutachter] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	Nanopartikel, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Dendritische Zellen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Nanopartikel (NP) sind per Definition Partikel mit einem Durchmesser ≤ 100 nm. In diesem Größenbereich ist die Reaktivität eines Partikels vor allem abhängig von seiner Oberfläche, weshalb NP auch andere Eigenschaften aufweisen, als größere Partikel der gleichen Substanz. Seit einigen Jahren finden NP auch in der Nahrungsmittelproduktion Verwendung, obwohl nur wenige Studien über die Folgen einer oralen Aufnahme von NP verfügbar sind. In der hier vorgelegten Dissertation wurde der Einfluss von NP aus der Nahrung auf das Immunsystem des Darms, sowie auf die genomische Stabilität in murinen Modellen für entzündliche Darmerkrankungen und in vitro untersucht. In zwei unabhängigen Modellen für eine akute Darmentzündung konnte gezeigt werden, dass nach oraler Applikation von SiO2-NP die mukosale Entzündung verstärkt war, was mit einer erhöhten Produktion inflammatorischer Zytokine einherging. In einem Modell für chronische Colitis konnte in SiO2-NP-behandelten Mäusen ebenfalls eine erhöhte Produktion inflammatorischer Mediatoren, sowie eine erhöhte Frequenz regulatorischer Gr1+ Zellen in den mesenterialen Lymphknoten (mLK) detektiert werden. Zusätzlich war in SiO2-NP-gefütterten Tieren eine erhöhte Anzahl oxidativer Läsionen in Epithelzellen des Colon nachweisbar. In in vitro Experimenten konnten dendritischen Zellen (DC) als mögliche Zielpopulation für NP im Immunsystem des Darms identifiziert werden. SiO2- wie auch TiO2-NP waren in der Lage das NLRP3-Inflammasom in DC zu aktivieren und somit die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-1β zu induzieren. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse die Vermutung nahe, dass SiO2-NP, die über die Nahrung in den Gastrointestinaltrakt gelangen, bevorzugt in entzündete Bereiche der Mukosa aufgenommen werden, wo sie von Zellen des angeborenen Immunsystems phagozytiert werden und durch Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms zur einer verstärkten Sekretion proinflammatorischer Zytokine beitragen. Des Weiteren wurde die Funktion des Arylhydrocarbon Rezeptor (AhR) im Immunsystem des Darms untersucht. Der AhR ist ein ligandeninduzierter Transkriptionsfaktor, der ursprünglich als Rezeptor für Dioxin beschrieben wurde, aber auch an endogene Liganden, sowie sekundären Pflanzeninhaltsstoffen aus der Nahrung wie z.B. Flavonoide binden kann. In einem negativen Rückkopplungsmechanismus induziert er die Expression des AhR-Repressors (AhRR), welcher wiederum die Transkription des AhR reprimiert. Das AhR/AhRR-System spielt eine wichtige Rolle in der Induktion Fremdstoff-metabolisierender Enzyme, aber auch in der Regulation von Immunreaktionen. In der hier vorgelegten Arbeit konnte ein spezifisches Expressionsmuster des AhR und des AhRR in Immunzellen des Darms gezeigt werden, was eine Rolle der AhR/AhRR-regulierten Transkription bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Homöostase im Darm impliziert. Damit übereinstimmend, konnte gezeigt werden, dass eine Aktivierung des AhR mit Dioxin zu einer gestörten Ausbildung von Toleranz gegen oral applizierte Antigene führt. Reaktive Sauerstoff- und Stickstoff-Metabolite spielen eine entscheidende Rolle in der Pathogenese entzündlicher Darmerkrankungen. Durch antioxidative Enzyme wie dem Selenoprotein P (SeP) wirkt der Körper einer Gewebe- und DNA-Schädigung durch diese Metabolite entgegen. In der hier vorgelegten Arbeit konnte gezeigt werden, dass SeP in Epithelzellen des Darms exprimiert ist, aber im Verlauf einer chronischen Darmentzündung herunterreguliert wird. Dieser Mechanismus trägt wahrscheinlich zur Pathogenese chronischer Darmentzündungen und möglicherweise auch zur Colitis-assoziierten Kanzerogenese bei. In this work, the influence of dietary factors and supplements on the homeostasis and pathogenesis of the gut associated immune system was analyzed. Nanoparticles (NP) are defined as particles with a diameter ≤ 100 nm. It was reported, that NP have altered properties, compared to bigger particles of the same substance. Recently NP are used for food production, eventhough little is known about the consequences of the consumption of NP-containing food. In this work, the effects of NP on the mucosal immune system and on the genomic stability of intestinal epithelial cells were assessed in murine models of inflammatory bowel disease (IBD), additionally to their effects in cultured dendritic cells (DC) In two independent models of acute intestinal inflammation the oral application of SiO2 NP led to an enhanced mucosal inflammation, which was associated with an elevated production of inflammatory cytokines. Additionally we could show an enhanced secretion of inflammatory mediators in a model of chronic IBD, which correlated with an elevated number of regulatory Gr1+ cells in the mesenteric lymph nodes. SiO2 NP also induced oxidative lesions in epithelial cells of the colon of particle-treated mice. We were able to identify (DC) as a possible target population for NP in the intestine. SiO2 as well as TiO2 NP activated the NLRP3 inflammasome in bone marrow derived DC, which led to the secretion of proinflammatory IL-1β from these cells. In summary these data imply, that SiO2 NP are preferably taken up into the inflamed intestinal mucosa, where they might be phagocytosed by cells of the inate immune system and lead to the activation of the NLRP3 inflammasome, followed by the secretion of inflammatory cytokines from these cells. Furthermore we analysed the function of the aryl hydrocarbon receptor (Ahr) in the intestinal immune system. The Ahr is a ligand induced nuclear transcriptionfactor, which was described as the receptor for dioxin; but also endogenous ligands, as well as dietary factors such as flavonoids bind the Ahr. Therefore it can be assumed, that the Ahr might also serve a role in the gut associated immune system. In a negative feedback mechanism, the Ahr induces the expression of the Ahr repressor (Ahrr), which in turn represses the transcription of the Ahr. In this work, a cell type specific expression pattern of the Ahr and the Ahrr could be shown in cells of the intestinal immune system, which implies a role for the Ahr/Ahrr system in the maintenance of gut homeostasis. In line with this, Ahr stimulation with dioxin partly abrogated tolerance against food antigens. Reactive oxygen and nitric species are major players in the pathogenesis of IBD. To counteract tissue and DNA damage by these reactive metabolites, the expression of antioxidative enzymes like the selenoprotein P (SeP) is induced. In our study, we could show that SeP is expressed by intestinal epithelial cells, whereas it is downregulated during colitis. This mechanism might contribute to the pathology of IBD and possibly to colitis-induced cancerogenesis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	07.07.2010
Dateien geändert am:	06.07.2010
Promotionsantrag am:	01.06.2010
Datum der Promotion:	02.07.2010