Dokument: Einfluss der endothelialen und neuronalen NO-Synthase auf den renalen Gefäßwiderstand sowie auf die renale sympathische Noradrenalinfreisetzung

Titel:	Einfluss der endothelialen und neuronalen NO-Synthase auf den renalen Gefäßwiderstand sowie auf die renale sympathische Noradrenalinfreisetzung
Weiterer Titel:	Endothelial nitric oxide synthase is predominantly involved in Angiotensin II modulation of renal vascular resistance and norepinephrine release.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15469
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100706-145931-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kuczka, Yvonne [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,10 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 01.07.2010 / geändert 01.07.2010
Beitragende:	Prof.Dr. Rump, L. Christian [Gutachter] Prof. Dr. med. Willenberg, Holger S. [Gutachter]
Stichwörter:	NO, NO-Synthase, eNOS KO, nNOS KO, Angiotensin II, renaler Gefäßwiderstand, renale sympathische Neurotransmitterfreisetzung, isoliert perfundierte Mausniere, L-NAME, 7-NINA, cGMP
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Einfluss der endothelialen und neuronalen NO-Synthase auf den renalen Gefäßwiderstand sowie auf die renale sympathische Noradrenalinfreisetzung. Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Stickstoffmonoxid (NO) und die dabei verantwortliche NO Synthase Isoform auf Angiotensin (Ang) II induzierte Effekte in der Niere zu untersuchen. Stickstoffmonoxid wird bekanntermaßen von der endothelialen NOS (eNOS) oder der neuronalen NOS (nNOS) gebildet und ist in der Lage Ang II induzierte Effekte auf den renalen Gefäßwiderstand und die renale sympathische Noradrenalin (NA) Freisetzung zu modulieren. Am Modell der isoliert perfundierten Mausniere sollte die in diesem Zusammenhang dominierende NOS Isoform identifiziert und ihre Wirkungen auf die Ang II induzierten Effekte aufgezeigt werden. Methode: Für die Experimente wurden Nieren von eNOS (-/-) Knockout (KO) oder nNOS (-/-) KO und den entsprechenden (+/+) Wildtyp (WT) Mäusen isoliert und mit Krebs-Henseleit-Lösung perfundiert. Ang II induzierte Dosis-Wirkungs-Kurven wurden in An- und Abwesenheit von einem unselektiven NOS Inhibitor, N-ω-Nitro-L-Arginin Methyl Ester (L-NAME), und einem selektiven nNOS Inhibitor, 7-Nitroindazole Monosodium Salt (7-NINA), ermittelt. Die endogene NA Freisetzung nach renal nervaler Stimulation (RNS) wurde mittels HPLC gemessen. Die Quantifizierung der eNOS, nNOS und iNOS mRNA in den KO Mausnieren erfolgte mittels Real-Time PCR. Ergebnis: Es zeigte sich ein erhöhter basaler Nierenperfusionsdruck in den eNOS KO Mausnieren gegenüber allen anderen Mausstämmen. Ang II erhöhte in allen Mausstämmen dosisabhängig den renalen Gefäßwiderstand, wobei die Druckantworten der eNOS KO Mausnieren signifikant stärker waren. Die nNOS KO Tiere zeigten nur für die zwei höchsten Ang II Konzentrationen größere Druckantworten als die WT Kontrollen. L-NAME steigerte die Ang II induzierte Druckantwort in Wildtyp- und nNOS KO Mausnieren, nicht jedoch in den eNOS KO Nieren. Darüber hinaus war 7-NINA in der Lage, die Ang II induzierte Druckantwort in nNOS WT Mausnieren geringfügig zu erhöhen. Des Weiteren führte die Aktivierung von präsynaptischen Ang II-Rezeptoren in allen Mausstämmen zu einer Erhöhung der RNS induzierten NA Freisetzung. L-NAME führte zu einer Senkung der durch Ang II bewirkten NA Freisetzung nach RNS in Wildtyp und nNOS KO, nicht aber in eNOS KO Mausnieren. 7-NINA hingegen war nicht in der Lage die Ang II induzierte NA Freisetzung in nNOS WT zu reduzieren. 8-pCPT-cGMP (8-(4-chlorophenylthio) guanosine 3`,5`-cyclicMonophosphate), ein cGMP Analogon, führte zu einem signifikanten Anstieg der RNS induzierten NA Freisetzung. Die relativen mRNA Mengen von eNOS, nNOS und iNOS zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen KO und WT Nieren. Diskussion: Die Ergebnisse zeigen, dass die eNOS die dominierende Isoform bei der Regulation des renalen Gefäßwiderstandes darstellt, wohingegen die nNOS nur eine geringe Rolle in Bezug auf den renalen Gefäßtonus zu spielen scheint. Der nur geringe Einfluss zeigt sich dadurch, dass man einen zusätzlich vermittelten nNOS-Effekt nicht in der eNOS KO Maus detektieren kann, da L-NAME dort keine zusätzliche Wirkung hat. Des Weiteren wird deutlich, dass in unserem Modell präsynaptisch aktives NO zu einer cGMP vermittelten Steigerung der Ang II induzierten Noradrenalinfreisetzung fähig ist und zudem von der eNOS generiert wird, ohne dass die nNOS daran beteiligt ist. Insgesamt bleibt festzuhalten, dass NO und Ang II auf post- und präsynaptischer Ebene interagieren und dass dabei die eNOS bei den vorliegenden Regulationsmechanismen als dominierende Isoform in den Vordergrund zu stellen ist. Sie hat somit einen entscheidenden Einfluss auf die renale sympathische Neurotransmission von Noradrenalin sowie auf den renalen Gefäßwiderstand, wobei letzteres in nur geringem Maße von der nNOS mitbeeinflusst werden kann.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	06.07.2010
Dateien geändert am:	01.07.2010
Promotionsantrag am:	11.12.2009
Datum der Promotion:	22.06.2010