Dokument: Entzündung und epigenetische Regulation der Genexpression-Funktion durch Stickstoffmonoxid

Titel:	Entzündung und epigenetische Regulation der Genexpression-Funktion durch Stickstoffmonoxid
Weiterer Titel:	Inflammation and epigenetic regulation of the genexpression-function of nitric oxide
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15356
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100713-075518-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kremer, Daniela [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,07 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.07.2010 / geändert 08.07.2010
Beitragende:	Prof. Dr. Kolb-Bachofen, Victoria [Gutachter] Prof. Dr. Beye, Martin [Gutachter]
Stichwörter:	Entzündung, Epigenetik, Stickstoffmonoxid, iNOS, DNA-Methylierung
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Es gibt immer mehr Hinweise, dass epigenetische Prozesse eine wichtige Rolle in der Regulation der Genexpression spielen. Ein epigenetischer Prozess ist die DNA-Methylierung, welche die Genregulation ohne eine Änderung in der DNA-Sequenz erlaubt. Das Methylierungsprofil jedes Zelltyps ist einmalig und globale Hypomethylierung in Kombination mit lokaler Hypermethylierung sind charakteristisch für die Tumorgenese. Eine Verbindung zwischen chronischer Entzündung und einer Regulation der DNA-Methylierung wird immer wahrscheinlicher. Für eine chronische Entzündung ist die Anwesenheit von proinflammatorischen Cytokinen, welche zu einer Aktivierung der induzierbaren NO-Synthase und einer hohen Freisetzung von Stickstoffmonoxid führen, charakteristisch. Die Regulation der iNOS ist hochkomplex und es gibt zusätzlich Hinweise auf eine epigenetische Regulation. In dieser Arbeit zeigen wir, dass die DNA-Methylierung eine Schlüsselrolle in der Regulation der iNOS Expression spielt und das NO die DNA-Methylierung des gesamten Genoms beeinflusst. Hier wurde ein klassischer Feedback-Mechanismus gefunden, wobei die Demethylierung zu einer gesteigerten Expression führt, was zu einer gesteigerten NO-Produktion führt und dann über eine Remethylierung die iNOS Expression inhibiert. Wir konnten zeigen, dass hierbei auch die NFκB Bindungsstelle reguliert wird. Die Remethylierung nicht nur der iNOS, sondern auch des gesamten Genoms wird von einer gesteigerten Aktivität der DNMT 1 und DNMT 3a begleitet. Die gesteigerte Aktivität könnte über eine erleichterte DNA-Methylierung aufgrund der S-Nitrosierung der an der enzymatischen Reaktion beteiligten Thiole erklärt werden. Dies könnte eine Verbindung zwischen chronischer Entzündung und Tumorgenese darstellen. During the last decade emerging data demonstrate that epigenetic processes play an important role in gene regulation. One mechanism of epigenetic control is DNA-methylation, which allows gene regulation without sequence alterations. The methylation profile of each cell type is unique and alterations in methylation like hypo- as well as hypermethylation are hallmarks of cancer development. Increasing evidence points to a direct connection between chronic inflammation and regulation of DNA-methylation. Chronic inflammation is characterized by the presence of proinflammatory cytokines, which lead to the expression of the inducible nitric oxide synthase (iNOS) and high-output nitric oxide (NO) synthesis. The regulation of the iNOS in human cells is highly complex and so far only one publication suggests its involvement in epigenetic control. Our work shows that DNA-methylation plays a key role in the regulation of iNOS-expression and NO regulates DNA-methylation of the whole genome. We find a feedback mechanism, where demethylation of the iNOS-promoter leads to an increase in its expression following increased production of NO which in turn causes whole genome re-methylation which then stops or limits iNOS-expression. Further confirmation in the importance of cellular imprinting comes from the finding that treatments leading to decreased methylation correlate with increased NFκB activity, where it is known that its binding sites are susceptible to methylation. Interestingly, we can show that the NO-induced re-methylation occurs in the whole genome, thereby providing a direct link between abnormal methylation and inflammatory reactions. This remethylation process was mediated by an increase in the activity of DNMT 1 and DNMT 3b. We postulate that the S-nitrosation of the thiols in the enzymatic reaction during the DNA-methylation process facilitates the DNA-methylation. This finding may provide a new link between chronic inflammation and tumorigenesis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	13.07.2010
Dateien geändert am:	08.07.2010
Promotionsantrag am:	11.03.2010
Datum der Promotion:	31.05.2010