Dokument: Caspase-1-Hemmung mit HMR-3480 während myokardialer Ischämie-Reperfusion: Eine Untersuchung am Schweineherzen in vivo
| Titel: | Caspase-1-Hemmung mit HMR-3480 während myokardialer Ischämie-Reperfusion: Eine Untersuchung am Schweineherzen in vivo | |||||||
| Weiterer Titel: | Inhibition of Caspase-1 with HMR-3480 during myocardial ischemia-reperfusion: An in vivo study on pig hearts | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15251 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20100622-102856-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autoren: | Südkamp, Hendrik [Autor] Prof. Dr. Preckel, Benedikt [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Decking, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Klein, Michael [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Regionale Myokardfunktion, Interleukin-1, Zytokine, Apoptose, Onkose, Stunning, Caspasen regional myocardial function; interleukin-1, cytokines, apoptosis, oncosis stunning, hibernation ,caspases | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Während myokardialer Ischämie-Reperfusion lassen sich sowohl eine inflammatorische Reaktion als auch ein apoptotischer Zelluntergang nachweisen. Die inflammatorische Reaktion kann die myokardiale Funktion beeinträchtigen, und auch für den apoptotischen Zelluntergang erscheint dies denkbar. Die Enzymfamilie der Caspasen (= Cysteinyl-Aspartat-spezifische Proteasen) ist über die proinflammatorischen und die proapoptotischen Caspasen an beiden Prozessen beteiligt. Das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1beta wird durch das Interleukin-Konversionsenzym (ICE), auch Caspase-1 genannt, in seine aktive Form umgewandelt. Neben der Beteiligung an proinflammatorischen Prozessen gibt es für ICE/Caspase-1 Hinweise auf eine indirekte Verstärkung der Signalkaskade der proapoptotischen Caspasen.
Die vorliegende Studie untersucht, ob die ICE-/Caspase-1-Hemmung mit der Substanz HMR-3480 die Myokardfunktion nach Ischämie-Reperfusion verbessert. An thorakotomierten Schweinen wurden der linksventrikuläre Druck (LVD), das Herzzeitvolumen (HZV) und der koronare Blutfluss im Ramus interventricularis anterior (RIVA) und im Ramus circumflexus (RCX) gemessen. Die regionale Wandfunktion wurde mittels Sonomikrometrie als systolische Wandverdickung (SWV) und als systolische Wandverdickungsgeschwindigkeit (Vs) in der Vorder- und in der Hinterwand bestimmt. Die Tiere wurden einer zehnminütigen Okklusion des RIVA unterzogen, gefolgt von vier Stunden Reperfusion. Die Substanz HMR-3480 (flussadaptiert, um koronare Plasmakonzentrationen von 10 mg/ml zu erzielen) oder das Lösungsmittel wurden während der Ischämie und 60 Minuten Reperfusion (HMR/I+R, n=7; Lösungsmittel: KON, n=7) oder während der ersten 60 Minuten der Reperfusion (HMR/R, n=6) über einen koronaren Seitenast in den RIVA infundiert. Die RIVA-Okklusion führte in allen Gruppen zu einer Verminderung der Parameter der regionalen Wandfunktion in der Vorderwand, doch in der anschließenden Reperfusion erholte sich die Wandfunktion fast bis auf Ausgangswerte. Der Blutfluss im RIVA wurde durch HMR-3480 nicht beeinflusst. Die globale Myokardfunktion (LVSD, dP/dt, HZV) unterschied sich während der Reperfusion zwischen der Kontrollgruppe und den Interventionsgruppen nicht. Anhand der gewonnenen Daten lässt sich an unserem Ischämie-Reperfusions-Modell am Schweineherzen in vivo keine signifikante Verminderung der Wandfunktion und damit auch kein Stunning nachweisen. Ein Effekt der ICE-/Caspase-1-Hemmung durch HMR-3480 auf die Erholung der Wandfunktion können wir in unserer Untersuchung daher weder nachweisen noch ausschließen.During myocardial ischemia-reperfusion, inflammatory reaction as well as apoptotic cell death are observed. The inflammatory reaction can affect the myocardial function and for apoptosis this seems possible as well. The enzyme family of caspases (cysteinyl-aspartate-specific proteases) is involved in both processes with proinflammatory and proapoptotic Caspases. The proinflammatory cytokine interleukin-1beta (IL-1beta) is converted into its active form by the interleukin-converting-enzyme (ICE) which is also known as capase-1. Besides the involvement of ICE/caspase-1 in proinflammatory processes there is evidence for an indirect amplification of the signaling cascade of the proapoptotic caspases. The aim of the present study is to investigate whether ICE/capsase-1 inhibition by HMR-3840 improves the myocardial function after ischemia-reperfusion. Anesthetized (isoflurane/fentanil) pigs were instrumented for measurement of left ventricular (LV) pressure, cardiac output (CO), and blood flow in the left anterior descending (LAD) and circumflex coronary artery (LCX). Regional myocardial function was assessed by sonomicrometry as systolic wall thickening (sWT) and mean systolic thickening velocity (Vs) in the antero-apical and the postero-basal wall. The animals were subjected to ten minutes of LAD occlusion followed by four hours of reperfusion. The ICE-inhibitor (flow-adjusted to achieve coronary plasma concentrations of 10 µg/ml) or the vehicle were infused via a side branch into the LAD during ischemia and the first 60 minutes of reperfusion (HMR/I+R, n=7; vehicle: CON, n=7) or during the first 60 minutes of reperfusion only (HMR/R, n=6). Occlusion of the LAD resulted in depressed myocardial wall function in the antero-apical wall during ischemia in all groups. During reperfusion, myocardial wall function recovered nearly to baseline values. LAD blood flow was not affected by HMR-3840. Global myocardial function (LV pressure, LV dP/dt, CO) was not different between controls and the treatment groups during reperfusion. Since a significant depression of myocardial wall function in the antero-apical wall did not develop, we could not demonstrate stunning in our model. In conclusion, we cannot demonstrate nor exclude an effect of HMR-3480 on the recovery of the myocardial wall function. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 22.06.2010 | |||||||
| Dateien geändert am: | 30.05.2010 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 18.03.2008 | |||||||
| Datum der Promotion: | 14.01.2010 |
