Dokument: Synthese neuer Inhibitoren für Multidrug-Resistance ACB-Transporter

Titel:	Synthese neuer Inhibitoren für Multidrug-Resistance ACB-Transporter
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15240
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100531-094622-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dittrich, Torsten [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,26 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.05.2010 / geändert 28.05.2010
Beitragende:	Prof. Dr. Braun, Manfred [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J. J. [Gutachter]
Stichwörter:	Zosuquidar, ABC-Transporter Inhibitoren, Multidrug-Resistance, unnatürliche Aminosäure
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibung:	Während die Zahl der Neuerkrankungen an Krebs ansteigt, sinkt die Sterblichkeit der Erkrankten. Dies ist nicht zuletzt dem Einsatz immer besserer Medikamente in der Chemotherapie zu verdanken. Dennoch sprechen rund 50% der mit Chemotherapie behandelten Patienten nicht oder nicht mehr auf diese Form der Therapie an. Eine Ursache hierfür ist die Bildung einer MDR (Multidrug Resistance), bei der es durch Selektion zu einer Überexpression von Effluxproteinen (ABC-Transorter) auf der Zellmembran kommt. ABC-Transporter kommen in allen Bereichen des Körpers vor, wo sie Giftstoffe aus den Zellen ausschleusen. Kommt es zu einer Überexpression dieser ABC-Transporter auf einer Tumorzelle, schleusen diese sehr effizient das verabreichte Cytostatikum aus den Zellen hinaus, bevor es an den intrazellulären Angriffsort (z.B. DNA) gelangen und dort seine gewünschte Wirkung ausüben kann. Aufgrund dieser Tatsache erscheint es sinnvoll, Inhibitoren für derartige Transporter zu entwickeln, die durch Inhibierung des Effluxproteins das Eindringen und Verbleiben und damit letztlich die Wirkung des Cytostatikums in der Zelle ermöglichen. Als Inhibitoren gegen die MDR sind eine Reihe von Substanzen bekannt: Phenothiazine, Progesterone, Chinidine und viele andere strukturunverwadte Substanzen. Alle diese Verbindungen haben jedoch starke Nebenwirkungen. Eine neuere Substanz, die sich mittlerweile in der klinischen Erprobung (Phase III) befindet ist das Zosuquidar (1). Die Verbindung beinhaltet eine Dibenzosuberylpiperazin- Einheit, die über einen 2-Hydroxypropoxy-Spacer mit der 5-Position eines Chinolins verbunden ist. Da sich gezeigt hat, dass der Spacer sowie die Chinolineinheit als Pharmakophore unverzichtbar sind, wurde in dieser Arbeit nur der Dibenzosuberylteil durch andere Strukturelemente ersetzt. Die neuen Strukturelemente sind Piperidine, die an der 4-Position mit einer Acetalfunktion versehen sind sowie ein Thioacetal. Desweiteren wurden 4-Diarylaminopiperidine, 4-Diarylmethyliden-piepridine, 4-Diarylmetyhlpiperidine, und N-Arylpiperazine synthetisiert. Viele dieser Substanzen wurden auf ihre biologische Aktivität hin am Protein LmrA (300M Inhibitor) und Pdr5 (1M Inhibitior) getestet. Hierbei stellte sich heraus, dass im Testsystem LmrA das Thioacetal und eine Diarylmethylpiperidinverbindung stärkere Aktivität zeigen als Zosuquidar (1). Im Testsystem Pdr5 konnte ein Acetal als wirksamerer Inhibitor als Zosuquidar (1) identifiziert werden. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer alternativen Syntheseroute für die unnatürliche Aminosäure S-(7-Hydroxycumarin-4-yl)ethylglycin (2). Da der Syntheseweg nach Schultz zur Aminosäure 2 mit erheblichen Aufarbeitungs- und Reinigungsproblemen (präp. HPLC) verbunden ist. In dieser Arbeit wurde eine Synthese entwickelt, die die aufwändige Reinigung nach dem letzten Syntheseschritt überflüssig macht .
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Organische Chemie und Makromolekulare Chemie
Dokument erstellt am:	31.05.2010
Dateien geändert am:	28.05.2010
Promotionsantrag am:	02.04.2010
Datum der Promotion:	19.05.2010