Dokument: Modulation Insulin-responsiver Signalwege durch Flavonoide

Titel:	Modulation Insulin-responsiver Signalwege durch Flavonoide
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=15145
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100527-104621-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bartholome, Andre [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,84 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.05.2010 / geändert 15.05.2010
Beitragender:	Dr. Klotz, Lars-Oliver [Betreuer/Doktorvater]
Stichwörter:	Flavonoide, Catechine, EGCG, Grüner Tee, Insulin, FoxO-Transkriptionsfaktor
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass das Grüntee-Flavonoid (-)-Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) sowohl Insulin-mimetische als auch Insulin-antagonistische Effekte auf Signalkaskaden in menschlichen Zellen aufweist. Inkubationen in Gegenwart unphysiologisch hoher Konzentrationen EGCG (bis zu 100 µM) bewirkte die Aktivierung des Insulin-responsiven Phosphoinositid-3´-Kinase (PI3K)/Akt-Signalwegs in kultivierten menschlichen Hautfibroblasten (HFFF2). Diese Aktivierung resultiert in der Phosphorylierung, dem nukleären Export und der Verringerung der DNA-Bindeaktivität von Transkriptionsfaktoren der FoxO-Familie. Dieser Effekt wurde durch die Bildung von Wasserstoffperoxid im Zellkulturmedium vermittelt, wie durch den Einsatz eines Superoxiddismutase- und Katalase-Mimetikums gezeigt werden konnte. Im Gegensatz hierzu bewirkten niedrige Konzentrationen EGCG (1–10 µM) die Akkumulation von FoxOs im Zellkern von Fibroblasten und von HepG2 Hepatomzellen. Gleichzeitig wurde die FoxO DNA-Bindeaktivität in Fibroblasten gesteigert. Harmin, ein Inhibitor der FoxO-Kinase DYRK1A, stimulierte in ähnlicher Weise die nukleäre Akkumulation und DNA-Bindeaktivität von FoxO. Die physiologische Relevanz der FoxO-stimulierenden Eigenschaften von EGCG wurde am einfachen Modellorganismus C.elegans überprüft. Ähnlich den Säugerzellen reagierten C.elegans-Würmer mit einer Akkumulation des FoxO-Orthologs DAF-16 in den Zellkernen nach Inkubation mit EGCG. Zusammenfassend ergibt sich eine zweifache Wirkung von EGCG. In niedrigen Konzentrationen stimuliert es die Akkumulation von FoxO-Transkriptionsfaktoren im Zellkern und die DNA-Bindeaktivität in kultivierten menschlichen Zellen. Höhere EGCG-Konzentrationen gehen mit der Bildung von Wasserstoffperoxid einher, das den PI3K/Akt-Signalweg stimuliert, was den Effekt der Stimulierung der FoxO-Aktivität maskiert. It is demonstrated here that the green tea flavonoid ()-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) may exert both insulin-mimetic and insulin-antagonistic effects on signaling cascades in human cells. Incubation of HFFF2 human skin fibroblasts in the presence of unphysiologically high concentrations of EGCG (up to 100 µM) caused activation of the insulin-responsive phosphoinositide-3’-kinase (PI3K)/Akt pathway. This activation resulted in phosphorylation, nuclear exclusion and attenuation of DNA binding activity of FoxO family transcription factors. This effect was mediated by hydrogen peroxide generated in cell culture media, as demonstrated using a superoxide dismutase and catalase mimetic. In contrast, EGCG in low concentrations (1–10 µM) elicited nuclear accumulation of FoxO1a-EGFP in fibroblasts and HepG2 hepatoma cells, and it enhanced the endogenous FoxO DNA binding activity in fibroblasts. Harmine, an inhibitor of the FoxO kinase DYRK1A, similarly stimulated FoxO nuclear accumulation and DNA binding activity. The physiological relevance of FoxO-stimulating properties by EGCG was tested in vivo using the model organism C.elegans. Worms reacted to EGCG treatment in a fashion similar to mammalian cells, i.e. by nuclear accumulation of the FoxO ortholog, DAF-16. In summary, there are two modes of action of EGCG. At low concentrations, it stimulates FoxO transcription factor nuclear accumulation and DNA binding activity in cultured human cells. At higher concentrations of EGCG, this effect is masked by EGCG-derived hydrogen peroxide that stimulates PI3K/Akt signaling to attenuate FoxO activity.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	27.05.2010
Dateien geändert am:	15.05.2010
Promotionsantrag am:	18.03.2010
Datum der Promotion:	05.05.2010