Dokument: Modulation des IFN-α- und IL-6-Signalweges in der Leber durch proapoptotische Stimuli

Titel:	Modulation des IFN-α- und IL-6-Signalweges in der Leber durch proapoptotische Stimuli
Weiterer Titel:	Modulation of interferon-α- and interleukin-6-induced signalling by hyperosmolarity, CD95 ligand and hydrophobic bile acids in liver
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=14065
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20100211-101558-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Münks, Ivo Paul [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,65 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.02.2010 / geändert 09.02.2010
Beitragende:	Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. med. Hengel, Hartmut [Gutachter]
Stichwörter:	Leber, Interleukin-6, Interferon, Apoptose, CD95 Ligand, Gallensäuren, GCDC, Hyperosmolarität
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	In dieser Arbeit wurde der Effekt von proapoptotischen Stimuli wie CD95L, der Gallensäure GCDC und Hyperosmolarität auf hepatoprotektive Signalwege von IL-6 und IFN-α untersucht. IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin mit pro- sowie anti-inflammatorischen Eigenschaften. Es schützt vor Leberschäden durch Ethanol oder CCL4 und vermittelt günstige Effekte in Ischämie/Reperfusion-Modellen sowie bei anderen chronischen Leberkrankheiten wie einer obstruktiven Cholestase. Im Rahmen cholestatischer Syndrome finden sich erhöhte IL-6-Serumspiegel bei den Patienten und man postuliert einen hepatoprotektiven Effekt durch dieses Zytokin. Interferone (IFN) stellen eine große Familie pleiotroper Zytokine dar, die im Rahmen eines viralen Infektes induziert und sezerniert werden, um eine zelluläre antivirale Antwort auszulösen. Es folgt die Transkription von verschiedenen antiviralen Proteinen wie z.B. PKR (Proteinkinase R), OAS ( “2´-5´ oligoadenylate synthetase“) und sog. Mx-Proteinen, daneben vermittelt IFN-α antiproliferative und immunmodulatorische Wirkungen. Interferone werden als Standardtherapie bei chronischer Hepatitis C eingesetzt. In dieser Arbeit dienen primäre Rattenhepatozyten und HepG2-Zellen als Modell, eine IL-6-und IFN-α-antagonistische Wirkung von CD95L, hyperosmotischem Stress und hydrophoben Gallensäuren zu zeigen. Der Einfluss der beiden proapoptotischen Stimuli CD95L sowie Hyperosmolarität auf die IL-6-vermittelte Signaltransduktion wurde auf zwei Ebenen der Signaltransduktion analysiert, der Rezeptorebene und der Ebene der Aktivierung von STAT3. Es konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass CD95L und Hyperosmolarität eine Abnahme der Expression der signaltransduzierenden Untereinheit des IL-6-Rezeptorkomplexes gp130 sowie der STAT3-Phosphorylierung vermitteln. Unsere Erkenntnisse lassen darauf schließen, dass der Effekt von CD95L auf die gp130-Proteinspiegel nicht durch eine erhöhte lysosomale oder proteasomale Degradierung von gp130 erklärt werden kann. So ist es hingegen wahrscheinlich, dass gp130 ein Substrat für Caspasen darstellt und die Downregulation von gp130 in Anwesenheit von CD95L zur Inhibition der IL-6-induzierten STAT3-Aktivierung führt. Hyperosmotischer Stress und hydrophobe Gallensäuren sind in HepG2-Zellen in der Lage die IFN-α-induzierte STAT1-Phosphorylierung zu inhibieren. Auch die IFN-α-vermittelte Expression des antiviralen Proteins MxA wird durch Hyperosmolarität vermindert. Betain als hepatoprotektiv wirkendes Osmolyt kann die Inhibition der IFN-α-induzierten MxA-Expression durch Hyperosmolarität aufheben, Taurin hingegen nicht. Die Daten zeigen, dass proapototische Einflüsse wie der Ligand des Todesrezeptors CD95, hyperosmotischer Stress und hydrophobe Gallensäuren das IL-6- sowie das IFN-α-Signalling auf verschiedenen Ebenen inhibieren können. Neben der klassischen Induktion der Apoptose können die oben genannten Stimuli somit hepatoprotektive Signalwege abschalten, die unter anderem Überlebenssignale und eine antivirale Wirkung vermitteln. Die Identifikation von Substanzen, die eine Interferon-Resistenz aufheben, ist von besonderem klinischen Interesse. Hier stellt Betain aufgrund seines geringen Nebenwirkungsprofils eine interessante Substanz dar.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.02.2010
Dateien geändert am:	09.02.2010
Promotionsantrag am:	28.04.2009
Datum der Promotion:	21.01.2010