Dokument: Toll-like Rezeptor 4 als Regulator der Diabetespathogenese im Tiermodell des humanen Typ 1 Diabetes
| Titel: | Toll-like Rezeptor 4 als Regulator der Diabetespathogenese im Tiermodell des humanen Typ 1 Diabetes | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=13921 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20100127-112121-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dipl.-Biol. Gülden, Elke [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Burkart, Volker [Gutachter] Prof. Dr. Proksch Peter [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Typ 1 Diabetes, Toll-like Rezeptor 4, Immunologie, Tiermodell | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Der humane (insulinabhängige) Typ 1 Diabetes (T1D) manifestiert sich als Folge einer weitgehenden Zerstörung autologer insulinproduzierender β-Zellen durch zelluläre Effektormechanismen des angeborenen und adaptiven Immunsystems. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Induktion und Progression autoimmuner Reaktionen durch den Toll-like Rezeptor 4 (TLR4) kontrolliert wird, der ursprünglich als Rezeptor für bakterielles Lipopolysaccharid (LPS) beschrieben wurde. Um eine mögliche Rolle von TLR4 in der Pathogenese des Insulinmangeldiabetes zu identifizieren wurde der selektive TLR4-Defekt der C57BL/10ScCr-Maus auf den Hintergrund der non-obese diabetic (NOD)-Maus zurückgekreuzt, die das zur Zeit am besten charakterisierte Tiermodell des humanen T1D darstellt.
Im Vergleich zu weiblichen TLR4-exprimierenden NOD-Mäusen (TLR4+/+) zeigten Tiere mit einem homozygoten TLR4-Defekt (TLR4-/-) interessanterweise eine signifikant beschleunigte Diabetesentwicklung, die mit einer verstärkten Immunzellinfiltration der Langerhans’schen Inseln einherging. Die beschleunigte Krankheitsentwicklung war nicht auf eine erhöhte Suszeptibilität von Inselzellen gegenüber den Einflüssen β-zellschädigender Immunmediatoren zurückzuführen. Analysen zu möglichen Auswirkungen einer TLR4-Defizienz auf immunregulatorische Prozesse zeigten eine Hyperreaktivität der Immunzellen in NOD TLR4-/- Mäusen. Der TLR4-Defekt hatte keinen Einfluss auf die Frequenz regulatorischer T-Zellen (Treg), war aber mit einem signifikant geringeren inhibitorischen Potenzial dieser Zellpopulation assoziiert. TLR4-defiziente weibliche NOD-Mäuse wiesen neben der beschleunigten Diabetesentwicklung auch eine beschleunigte Zunahme des Körpergewichtes auf. Da das Körpergewicht wesentlich von der Fettgewebsmasse bestimmt wird, fokussierten zusätzliche Analysen auf die TLR4-Abhängigkeit des Differenzierungsverhaltens und der inflammatorischen Aktivitäten von Adipozyten, die zahlreiche grundlegende Eigenschaften von natürlichen Immunzellen aufweisen. Der Befund, dass das viszerale Fettgewebe von NOD TLR4-/- Mäusen im Vergleich zu TLR4-exprimierenden Tieren einen erhöhten Anteil von Zellen mit präadipozytenähnlicher Morphologie enthält, weist auf einen Adipozyten-Reifungsdefekt in TLR4-defizienten Tieren hin. Die TLR4-vermittelte Stimulation induziert die Freisetzung von Entzündungsmediatoren durch Präadipozyten und reife Adipozyten und beeinflusst entscheidend die Entwicklung der proinflammatorischen Reaktivität der Fettzellen während der Differenzierungsphase. Zusammenfassend weisen die in der vorliegenden Arbeit erhobenen Befunde darauf hin, dass der TLR4 über die Kontrolle autoreaktiver immunologischer Effektormechanismen und der inflammatorischen Aktivität von Adipozyten ganz wesentlich zur Regulation der Pathogenese des Insulinmangeldiabetes in der NOD-Maus beiträgt. Die Ergebnisse der Studien identifizierten somit TLR4-abhängige Prozesse als mögliches Ziel von Strategien zur Hemmung von inflammatorischen Aktivitäten zum Schutz vor β-Zellschädigung und der Entwicklung des Insulinmangeldiabetes.Human (insulin-dependent) type 1 diabetes (T1D) manifests as the consequence of a progressive destruction of autologous insulin producing pancreatic β-cells by cellular effector mechanisms of the innate and adaptive immune system. Recent investigations implicate, that the induction and progression of autoimmune reactivity are controlled by the toll-like receptor 4 (TLR4), originally described as the receptor for bacterial lipopolysaccharide (LPS). To identify a potential role of TLR4 in the pathogenesis of insulin-deficiency diabetes, the selective TLR4 defect of the C57BL/10ScCr mouse was backcrossed on the background of the non-obese diabetic (NOD) mouse, which currently represents the best characterized animal model of human T1D. Interestingly, female NOD mice with a homozygous TLR4 defect (TLR4-/-) showed a significantly accelerated diabetes development associated with an enhanced immune cell infiltration of the islets of Langerhans when compared to female TLR4 expressing NOD mice (TLR4+/+). Accelerated disease development was not attributable to an increased susceptibility of islet cells to the effects of β-cell damaging immune mediators. However, analyses of the potential effects of TLR4 deficiency on immunoregulatory processes revealed a hyperreactivity of immune cells of NOD TLR4-/- mice. TLR4-deficiency did not affect the frequency of regulatory T-cells, but was associated with a significant decrease of the inhibitory potential of this cell population. Besides an accelerated diabetes development TLR4 deficient female mice exhibited an accelerated increase of their body weight. As body weight is largely determined by the adipose tissue mass, additional analyses focussed on the TLR4 dependency of the differentiation and the inflammatory activity of adipocytes which share many basic features with innate immune cells. Compared to TLR4 expressing animals the visceral adipose tissue of NOD TLR4-/- mice had a larger proportion of cells with preadipocyte-like morphology. This finding points to an adipocyte maturation defect in TLR4 deficient animals. TLR4-mediated stimulation was found to induce the release of inflammatory mediators from preadipocytes and mature adipocytes and to affect the development of proinflammatory reactivity of adipocytes during the differentiation process. Taken together, the findings of the present investigations demonstrate that TLR4 contributes to the regulation of the pathogenesis of insulin deficiency diabetes in the NOD mouse by controlling autoreactive immunologic effector mechanisms and inflammatory activities of adipocytes. Therefore, the results of the study identify TLR4-dependent processes as potential targets for strategies to inhibit inflammatory activities and to protect from β-cell damage and the development of insulin deficiency diabetes. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.01.2010 | |||||||
| Dateien geändert am: | 26.01.2010 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.11.2009 | |||||||
| Datum der Promotion: | 14.01.2010 |
