Dokument: p57kip2 is dynamically regulated in experimental autoimmune encephalomyelitis

Titel:	p57kip2 is dynamically regulated in experimental autoimmune encephalomyelitis
Weiterer Titel:	and acts as a negative regulator of oligodendroglial maturation
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=13597
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20091216-144848-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Kremer, David [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,92 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 16.12.2009 / geändert 16.12.2009
Beitragende:	PD Dr. Küry, Patrick [Gutachter] Prof. Dr. Germing, Ulrich [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die vorliegende Dissertationsarbeit befasst sich mit den Mechanismen glialer Differenzierung und der Frage, inwieweit diese im Rahmen inflammatorischer Erkrankungen des Zentralen Nerversystems (ZNS) wie der Multiplen Sklerose (MS) von Bedeutung sind. Multiple Sklerose ist eine autoimmune inflammatorische ZNS Erkrankung, die eine Zerstörung der axon-isolierenden Myelinscheiden zur Folge hat. Hierdurch kommt es zunächst zu einer Herabsetzung der elektrischen Überleitungsgeschwindigkeit in den neuronalen Axonen und schließlich zum direkten axonalen Schaden. Die myelinbildenden Zellen des ZNS, die Oligodendrozyten, können die zerstörten Myelinscheiden in der Folge nur unvollständig erneuern, wobei dies nicht zuletzt mit der eingeschränkten Fähigkeit von residenten Oligodendrozytenvorläuferzellen zu differenzieren in Verbindung gebracht wird. In der vorgelegten Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass eine anhaltende Reduzierung der Genexpression von p57kip2, eines Zyklin abhängigen Kinaseinhibitors, in oligodendroglialen Vorläuferzellen zu einer erleichterten und verstärkten Differenzierung dieser myelinisierenden Zellen führt. Zu diesem Zweck wurden primäre Rattenoligodendrozyten aus dem neugeborenen Rattenhirn mit einem Gensuppressionsvektor für p57kip2 transfiziert und anschließend immunzytochemisch und morphologisch analysiert. Neben diesen in vitro Studien wurde gezeigt, dass p57kip2 im Rahmen der MOG-EAE (Myelin-Oligodendrozyten- Glykoprotein induzierte experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis), einer Modellerkrankung der MS in der Ratte, fast ausschließlich von Oligodendrozyten und ihren Vorläuferzellen exprimiert und schubabhängig reguliert wird. Hierfür wurde Material aus dem gesunden und dem EAE-Rattenhirn mittels qRT-PCR und Immunhistochemie aufgearbeitet und miteinander verglichen. Gemeinsam legen die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse nahe, dass es sich bei p57kip2 um einen neuartigen negativen Regulator der (Re-) Myelinisierung handelt, der sich an der Schnittstelle zwischen Genexpression und Zellmorphogenese befindet. Insbesondere in Hinblick auf das immer noch begrenzte Verständnis der zerebralen (Re-) Myelinisierungsmechanismen kann die vorgelegte Arbeit neue Wege in Richtung auf alternative Therapiestrategien, wie der Stimulierung hirneigener Regenerationsprozesse weisen. Die im Rahmen dieser Doktorarbeit generierten Daten konnten in einem Fachjournal publiziert werden (Kremer et al., PNAS 2009 106:9087-9092). The mechanisms preventing efficient remyelination in the adult mammalian central nervous system after demyelinating inflammatory diseases, such as multiple sclerosis, are largely unknown. Partial remyelination occurs in early disease stages, but repair capacity diminishes over time and with disease progression. In this study a potent candidate for the negative regulation of oligodendroglial differentiation that may underlie failure to remyelinate is being described. The p57kip2 gene is dynamically regulated in the spinal cord during MOG-induced experimental autoimmune encephalomyelitis. Transient gene down-regulation indicated that it is a negative regulator of post-mitotic oligodendroglial differentiation. Short hairpin RNA-mediated gene suppression of cultured oligodendroglial precursor cells then demonstrated that downregulation of p57kip2 accelerates morphological maturation and promotes myelin expression. There is also evidence that p57kip2 interacts with LIMK-1, implying that p57kip2 affects cytoskeletal dynamics during oligodendroglial maturation. These data suggest that sustained down-regulation of p57kip2 is important for oligodendroglial maturation and open perspectives for future therapeutic approaches to overcome the endogenous remyelination blockade in multiple sclerosis.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	16.12.2009
Dateien geändert am:	16.12.2009
Promotionsantrag am:	22.04.2009
Datum der Promotion:	09.12.2009