Dokument: NO-unabhängiger Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und seine Wirkung an humaner Vena saphena magna-eine experimentelle Studie_
| Titel: | NO-unabhängiger Stimulator der löslichen Guanylatcyclase und seine Wirkung an humaner Vena saphena magna-eine experimentelle Studie_ | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=13587 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20091218-130446-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Debowski, Eva [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Schipke, Jochen D. [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. med. Hohlfeld, Thomas [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | NO-unabhängiger Stimulator der löslichen Guanylatcylase und seine Wirkung an humaner Vena saphena magna
Eva Debowski Einleitung: Die Therapie der Herzkreislauferkrankung spielt aufgrund ihrer hohen Prävalenz, sowie Morbidität unverändert eine äußerst wichtige Rolle. Die seit über 140 Jahren etablierte Therapie mit organischen Nitraten hat nicht nur positive hämo¬dyna¬mische Effekte, sondern auch ein Nebenwirkungsprofil, das von der Toleranzentwicklung bis zum Nitratkopfschmerz reicht. Die Entwicklung neuer Sub¬stanzen, die über den NO-sGC-cGMP- Signalweg wirken, rückte immer mehr in den Mittelpunkt. BAY 41-2272, ein NO-unabhängiger und Häm-abhängiger Stimulator der löslichen Guanylatcyclase weist ein ähnliches hämodynamisches Profil wie organische Nitrate auf ohne einer Toleranzentwicklung zu unterliegen. Es wurde als potentes Vasorelaxans in intakten und denudierten arteriellen Gefäßen beschrieben. In unserer Arbeit wollen wir ermitteln, ob es in humanen Venen zu einer cGMP- unabhängigen Vasodilatation durch BAY 41-2272 kommt, oder ob die Vasodilatation durch BAY 41-2272 in humaner Vene ausschließlich über den NO-sGC-cGMP- PKG I Signalweg vermittelt wird. Eine weitere Methode, um die Integrität und Aktivität des NO-sGC-cGMP-PKG I Signalweges beurteilen zu können, stellt die Western Blot Analyse von VASP Total und VASP P-Ser239 dar. Methoden: Humane Venen wurden in mit Krebs-Henseleit Puffer befüllten, 37 °C war¬men und mit Carbogen begasten Organbädern untersucht. Zuerst erfolgte die Unter¬suchung der glattmuskulären Intaktheit mit 80 mM KCl. Venen ohne eine kon¬traktile Antwort wurden verworfen. Anschließend erfolgte der Kontraktionstest mit 1 µM PE. Die Venen die sich kontrahierten wurden im Anschluss mit 1 µM ACh auf die Intaktheit ihres Endothels überprüft. Venen ohne eine dilatative Antwort auf ACh wurden verworfen. Anschließend erfolgte die Erstellung der Dosiswirkungskurven für BAY 41-2272 an intakten und denudierten Venen von 0,01 nM bis 10 µM und nach Gabe von 10 µM des sGC-Inhibitors ODQ. Es wurde eine Western Blot Analyse von VASP an n=9 Venen gemacht. Jede Vene wurde in zwei Gruppen aufgeteilt. Zwei Gefäßringe jeder Gruppe wurde mit 3 µM BAY 41-2272 für 30 min im Organbad inkubiert. Die andere Gruppe bildete die Vehikel. Ergebnisse: BAY 41-2272 zeigte eine potente dilatative Wirkung in intakten Venen (EC50 9,165 [-logM]) und eine um ungefähr die Hälfte geringere Potenz in denudierten Venen (EC50 7,991 [-logM]), (p<0,001). Die dilatative Potenz von BAY 41-2272 konnte durch 10 µM ODQ vollständig aufgehoben werden. Die Inkubation mit 3 µM BAY 41-2272 ging mit einer deutlichen Mehrphosphorylierung von 38 % von VASP P-Ser239 im Vergleich zu den Vehikeln einher (p<0,0007). Schlussfolgerung: BAY 41-2272 ist ein potenter Dilatator humaner Venen, ohne Zeichen einer Tachyphylaxie. Die dilatative Potenz ist in denudierten Venen vermindert und limitiert teilweise die Anwendung bei Zuständen mit endothelialer Dys¬funktion. Die komplette Inhibierung der BAY 41-2272 Wirkung durch ODQ deutet darauf hin, dass BAY 41-2272 in humaner Vene aus¬schließlich über den NO-sGC-cGMP- Signalweg wirkt. Die quantitative Analyse von VASP P-Ser239 könnte bei humanen Venen ver¬wendet werden, um die NO-Bioverfügbarkeit und die Integrität des sGC-cGMP-PKG I in Venen darstellen zu können. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.12.2009 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.12.2009 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 17.06.2009 | |||||||
| Datum der Promotion: | 01.12.2009 |
