Dokument: Funktionelle Relevanz von Chemokinen im Metastasierungsprozess von Kopf-Hals Karzinomen

Titel:	Funktionelle Relevanz von Chemokinen im Metastasierungsprozess von Kopf-Hals Karzinomen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=13576
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20091221-085215-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Eulert, Christine [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.12.2009 / geändert 18.12.2009
Beitragende:	PD Dr. Hoffmann, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Homey, Bernhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Maligne Kopf-Hals-Tumore sind histopathologisch und klinisch heterogen. Während sich die häufigste Entität der Plattenepithelkarzinome (PEK) durch eine lymphogene Metatstasierung auszeichnet, erfolgt die Metatstasierung adenoid-zystischer Karzinome (AZK) vornehmlich auf hämatogenem Weg. Obwohl eine Anzahl von bekannten, physiologischen Molekülen für die Stimulation von Tumorzellmotilität und -invasion von Bedeutung sind, sind die genauen molekularen Mechanismen, die die gerichtete Wanderung/Metastasierung von Tumorzellen in spezifische Organe vermitteln, weitestgehend unbekannt. Tumorzellmigration und Metastasierung zeigen deutliche Gemeinsamkeiten mit dem Wanderungsverhalten von Leukozyten. Schlüsselprozesse stellen die Adhäsion an Endothelzellen, transendotheliale Migration sowie die gerichtete Wanderung durch extrazelluläre Matrix dar. In den letzten Jahren wurde gezeigt, daß Chemokine und deren Rezeptoren für die Wanderung und das organspezifische "Homing" von Leukozyten von zentraler Bedeutung sind. Chemokine sind Vertreter einer Superfamilie von kleinen, zytokinähnlichen Proteinen, die aufgrund ihrer Interaktion mit "G-protein coupled" Rezeptoren (GPCRs), die Polymerisation des Zytoskeletts, die feste Adhäsion an das Endothel sowie die gerichtete Wanderung von Leukozyten vermitteln. Diese sezernierten Proteine interagieren in einer koordinierten Art und Weise mit Zelloberflächenproteinen wie beispielsweise Intergrinen, um das spezifische "Homing" von unterschiedlichen Subtypen hämatopoietischer Zellen in definierte anatomische Kompartimente zu steuern. Um die zellulären und molekularen Mechanismen der organspezifischen Metastasierung zu untersuchen, wurden PEK- / AZK-Zelllinien und Gewebeproben verwendet, die von Patienten mit Primärtumor bzw. mit metastasiertem Tumorleiden stammten. Umfassende Analysen menschlicher Chemokinrezeptoren auf mRNA und Proteinebene zeigten, dass PEK- und AZK-Zellen ein spezifisches, nicht-zufälliges Chemokinrezeptormuster exprimieren. PEK exprimierten hauptsächlich Chemokinrezeptoren, die physiologischerweise zum Erhalt der Homöostase in Lymphknoten exprimiert werden, als wichtigste Vertreter seien hier der CC-Chemokinrezeptor (CCR) 7 und der CXC-Chemokinrezeptor (CXCR) 5 genannt. Ein Unterschied bezüglich der Chemokinrezeptorexpression ließ sich zwischen Primärtumor und entsprechender Metastase bei PEK nicht nachweisen. Im Gegensatz zu PEK exprimierten AZK den Rezeptor CXCR4, der gleichzeitig als zentraler Vermittler der hämatogenen Metastasierung gilt. In Chemotaxisassays zeigten AZK eine gradientenabhängige chemotaktische Reaktion auf CXCL12, den Liganden von CXCR4. Die Behandlung von AZK-Zellen mit Cisplatin zeigte eine Hochregulierung der CXCR4- Expression an der Zelloberfläche, diese Hochregulation wiederum konnte durch die zusätzliche Gabe von dem Transkriptionshemmstoff -Amanitin gehemmt werden. Die Behandlung von AZK-Zellen mit CXCL12 führte zur Aktivierung von Akt und ERK1/2 Signaltransduktionswegen. Darüber hinaus supprimierte die CXCL12-Behandlung die Cisplatin-induzierte Apoptoserate in AZK-Zellen und legt nahe, dass die CXCR4 induzierte Signalkaskasde Teil eines Tumorzell-Überlebensprogramms darstellt. Die Charakterisierung der distinkten Chemokinrezeptorprofile von PEK und AZK in vitro und in Tumorgewebeproben (in vivo) und der Nachweis ihrer funktionellen Relevanz für Migration und Überleben der malignen Zellen bilden die Grundlage, für das Verständnis des spezifischen Metastasierungsverhalten von PEK und AZK sowie für die Entwicklung neuer therapeutische Ansätze gerade in der klinisch problematischen Metastasierungssituation.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	21.12.2009
Dateien geändert am:	18.12.2009
Promotionsantrag am:	07.11.2008
Datum der Promotion:	05.08.2009