Dokument: Paediatric formulations of L-arginine for the use in urea cycle disorders

Titel:	Paediatric formulations of L-arginine for the use in urea cycle disorders
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=12984
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20091008-111507-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Abdul Hussein, Qaed [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.10.2009 / geändert 07.10.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Zusammenfassung Die vorliegende Untersuchung befasst sich mit der Entwicklung von kindgerechten, geschmacksmaskierten L-Argininformulierungen. Es wurde offensichtlich, dass ein großer Bedarf an peroralen Flüssigkeiten mit geschmacksmaskiertem L-Arginin sowie multipartikulären Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung besteht. L-Arginin wird derzeit zur Behandlung von Erkrankungen des Harnstoffzyklus bei pädiatrischen Patientengruppen im “unlicensed use” verwendet. Die Dosierung des L-Arginins wurde in Abhängigkeit vom Alter herausgearbeitet, wobei die tatsächliche Dosierung im Universitätskrankenhaus Düsseldorf mit den Empfehlungen in der Literatur verglichen wurde. Zusätzlich zu den in der Literatur gefundenen, teilweise erheblichen Unterschieden in den Dosierungsmpfehlungen konnten erhebliche Abweichungen zwischen der tatsächlichen Dosierung und den Empfehlungen aufgezeigt werden. Die Dosierungsangaben wurden mit den Empfehlungen in dem EMEA-Dokument “Formulations of choice for the paediatric population” für die verschiedenen Altersgruppen verglichen. Während perorale Flüssigkeiten hauptsächlich bei Frühgeborenen, Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern empfohlen werden, sind multipartikuläre Arzneiformen bei Vorschulkindern, Schulkindern und Jugendlichen vorzuziehen. Eine stabile kindgerechte Arzneizubereitung für L-Arginin HCL wurde für dringend notwendig erachtet. Deshalb wurden flüssige perorale Zubereitungen mit L-Arginin HCL entwickelt, die alle Anforderungen einer pädiatrischen Formulierung erfüllen. Die Qualität der entwickelten Arzneizubereitungen wurde eingehend untersucht. Die geschmacksmaskierte perorale Flüssigkeit ist für den Einsatz bei Neugeborenen mit Defekten des Harnstoffzyklus vorgesehen. Im Gegensatz zu bisherigen peroralen Flüssigkeiten, die in Krankenhausapotheken oder öffentlichen Apotheken hergestellt werden, soll das Risiko falscher oder fehlerhafter L-Arginin-Zubereitungen für Neugeborene durch gebrauchsfertige Formulierungen vermieden werden. Fünf geschmacksmaskierte perorale Lösungen mit jeweils 10% L-Arginin wurden entwickelt und vergleichend charakterisiert. Die Formulierungen wurden eingelagert und für 12 Monate einer Stabilitätstestung unterzogen, die physikalische und chemische Prüfungen umfasste. Die Formulierungen waren im geprüften Zeitraum stabil, der Gehalt an L-Arginin HCL betrug bei allen Formulierungen innerhalb des betrachteten Zeitraumes zwischen 97% und 103% des Sollgehalts. Durch die Untersuchungen wird es möglich, die Behandlung von Neugeborenen und Säuglingen mit einer kindgerechten L-Arginin HCL-Formulierung durchzuführen. Multipartikuläre Darreichungsformen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung sind für Vorschulkinder, Schulkinder und Jugendliche vorzuziehen, die in der Lage sind, kleine Teilchen zusammen mit Lebensmitteln zu schlucken. L-Arginin-Extrudate konnten nicht mittels Feuchtextrusion hergestellt werden, da L-Arginin wegen seiner hohen Wasserlöslichkeit trotz niedrigster Förderrate an Granulationsflüssigkeit nicht verarbeitet werden konnte. Daher wurden für die multipartikulären Arzneiträger zwei verschiedene Lipide als Bindemittel zur Extrusion/Sphäronisation eingesetzt. Die entwickelten Pellets zeigten eine „self-coating“-Beschichtung, die in der Literatur bisher erst einmal beschrieben wurde. Diese Beschichtung bei Lipid-Pellets, die durch das Verhalten der Lipid-Binder bei der Extrusion/Sphäronisation ermöglicht wird, bietet interessante neue Aspekte für den Einsatz von oralen multipartikulären Darreichungsformen, nicht nur bei Kindern. Verschiedene Pellet-Chargen wurden hergestellt und hinsichtlich ihrer physikalischen Eigenschaften verglichen. Es war möglich, Pellets mit sphärischer Form mit einem orthogonalem Seitenverhältnis von weniger als 1.1 und einem Durchmesser von ca. 1,52 mm herzustellen. Es konnte eine enge Korngrößenverteilung von annähernd 100% im 10%-Intervall erzielt werden. Trotz der Selbst-Beschichtung der Pellets konnte allerdings keine verlängerte Freisetzung des L-Arginins aus den Lipid-Pellets erreicht werden, sondern nur eine verzögerte oder eine schnelle Freisetzung. Trotz der Verwendung unterschiedlicher Freisetzungsmedien mit verschiedenen pH-Werten und Ionenstärken wurden keine Unterschiede in den Dissolutionsprofilen bei 37°C festgestellt. Dies gilt für alle Chargen der Pelletformulierungen. Bei gut wasserlöslichen Arzneistoffen sind die Möglichkeiten von Lipidpellets für eine verlängerte Freisetzung offenbar beschränkt. Eine Geschmacksmaskierung des Arginins ist hingegen durchaus möglich. Für eine multipartikuläre Arzneiform mit verlängerter Freisetzung ist es notwendig, eine zusätzliche Beschichtung mit einem wasserunlöslichen Polymer vorzunehmen. Die Geschmacksbewertung der entwickelten Zubereitungen von L-Arginin fand sowohl durch erwachsene Probanden, als auch unter Verwendung eines neuartigen Chemometrie-Sensor-Systems statt, das auch als "elektronische Zunge" bezeichnet wird (Insent SA402B). Das Insent-System war in der Lage, zwischen den einzelnen Formulierungen zu unterscheiden, obwohl sie sich nur in den verwendeten Hilfsstoffen und nicht im Gehalt der aktiven Komponente unterschieden. Korrelationen zwischen der Geschmacksbewertung der Probanden und den Daten der elektronischen Zunge waren sowohl für den Geschmack wie auch den Nachgeschmack möglich. Elektronische Zungen bieten eine neue wertvolle Alternative zu der bisher üblichen Methode der menschlichen Geschmackstests, vor allem in Fällen, in denen die Geschmacksuntersuchungen wegen gesetzlicher, organisatorischer oder ethischer Probleme, wie zum Beispiel bei pädiatrischen Patienten, schwierig sind. Summary In the present investigations the need for child-appropriate drug formulations of L-arginine was detected. It became obvious, that the most prominent need is for a taste masked oral liquid and sustained-release multiparticulate dosage forms. L-arginine is currently used “unlicensed” for treatment of urea cycle disorders in paediatric populations. The dosage of the L-arginine in dependency of age was elaborated, which enables the comparison of the actual dosage given in the university hospital Düsseldorf with the recommendations given in the literature. In addition to partially considerable differences between different dosage recommendations given in the literature, considerable discrepancies between actual dosage and dosage recommendations could be demonstrated. The collected drug information was evaluated in comparison with the formulations recommended in the EMEA document “Formulations of choice for the paediatric population” for the different age-groups. Oral liquids are recommended for preterm newborn infants, term newborn infants, infants and toddlers, while multiparticulates are recommended for children (preschool, school) and adolescents. An urgent need was detected for L-arginine HCL in terms of a new, stable child-appropriate formulation. New oral liquid formulations with L-arginine HCL were developed that meet all requirements for a child-appropriate formulation. The quality of the developed formulations was thoroughly investigated. The taste masked oral liquid is intended for the use in neonates with urea cycle disorders. In contrast to common oral liquids prepared in hospital or community pharmacies it lowers the risk of incorrect preparation or miscalculation of L-arginine HCL content for newborns, which lead to dosing errors and can be avoided by using ready-to-use formulations. Five taste masked oral L-arginine HCL 10% solution formulations of high quality were developed and comparatively characterized. The formulations underwent stability testing for 12 months meanwhile the testing of physical and chemical properties were included. The formulations were stable during the tested time period, since the content of the tested L-arginine HCL was in between 97 % and 103 % of the nominal content for all formulations. Now it will become possible to treat newborns and infants with such an adequate L-arginine HCL formulation. The sustained-release multiparticulates are intended for children (preschool, school) and adolescent patients who are able to swallow small-sized particles together with food. The developed pellets show the self-coating properties which was most recently discovered and described in the present work for the second time. It was not successful to obtain L-arginine containing extrudates with microcrystalline cellulose or hypromellose prepared through wet extrusion process, in spite of using the lowest feeding rate of granulating liquid because L-arginine is highly water soluble. Hence, the decision was to obtain sustained-release multiparticulates through solid lipid extrusion/spheronization process by using different lipids as binders. All developed pellet batches were characterised and compared to each other. It was possible to obtain pellets with suitable batch characteristics such as spherical shape with an aspect ratio of below 1.1 and equivalent diameters of approximately 1.52 mm. Narrow particle size distributions with 10% interval of about 100% are obtained. The manufactured pellets did not show sustained drug release properties, but immediate release profiles were obtained for all batches. This might be due to high water solubility of L-arginine that is rapidly released from the lipid matrices when come into contact with the dissolution medium. Different dissolution media with different pH and ionic strength were used but show no differences between the drug releases at 37°C. This applied to all pellet formulations. The self-coating principle of lipid pellets, possible through the behaviour of the lipid binder during the extrusion/spheronization process, offers interesting new aspects for the use in not only paediatric oral dosage forms. However, it was not possible to obtain sustained-release dosage forms from the lipid pellets, but immediate release dosage forms. At least taste-masking could be achieved. For a multiparticulate dosage form with sustained-release characteristics there is a need for an additional coating step with a water insoluble polymer. The taste assessment was performed in vivo using a human taste panel test with adult volunteers and in vitro using a novel chemometric sensor system called “electronic tongue” (Insent taste sensing system SA402B). The electronic tongue was evaluated for the prediction of taste. The Insent system was able to detect differences and to distinguish between different formulations that differed only in the used excipients and not the content of the active. Correlations between taste values from the human taste panel and data obtained from the Insent electronic tongue were possible for taste and aftertaste. Electronic tongues offer valuable alternatives to the common method of human taste panel tests for the evaluation of taste, especially in cases where taste assessment studies are difficult, as in the formulation development for paediatric patients due to regulatory, ethical or organisational issues.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	08.10.2009
Dateien geändert am:	07.10.2009
Promotionsantrag am:	22.07.2009
Datum der Promotion:	15.09.2009