Dokument: Corticotropin- und Angiotensin II-unabhängige Mechanismen der adrenokortikalen Stimulation

Titel:	Corticotropin- und Angiotensin II-unabhängige Mechanismen der adrenokortikalen Stimulation
Weiterer Titel:	Corticotropin and angiotensin II-independent mechanisms of adrenocortical stimulation
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=12502
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090825-112102-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Prof. Dr. med. Willenberg, Holger S. [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 581,4 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.08.2009 / geändert 24.08.2009
Stichwörter:	Nebenniere, ACTH, Angiotensin II, Cortisol, Aldosteron
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse und das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System sind die zwei Hauptregelkreise, die die Funktion der Nebennierenrinde kontrollieren. Bei adrenalen Hormonexzeßsyndromen sind die trophen Stimulatoren der Nebennierenrinde, ACTH und/oder Angiotensin II, supprimiert. Zusammen mit meiner Arbeitsgruppe habe ich Mechanismen charakterisiert, die bei der Entstehung von Nebennierenrindentumoren, von Hormonexzeßsyndromen oder bei der adrenalen Organogenese beteiligt sind. Dabei haben wir gefunden, daß Produkte von Endothelzellen, Fettzellen und Immunzellen unabhängig von den bisher bekannten Regelkreisen Einfluß auf die Funktion von Nebennierenrindenzellen nehmen. Wir fanden, daß Endothelzellprodukte die adrenale Steroidbiosynthese und die Expression essentieller Transkriptionsfaktoren wie SF-1 und CITED2 regulieren. Wir charaterisierten die beteiligten Signalwege und konnten zeigen, daß die Aktivität nicht durch Proteine vermittelt wird, die als Endothelzellprodukte schon lange bekannt sind. Die sekretorischen Effekte setzen die Bildung von zyklischem AMP voraus und beziehen nicht die Proteinkinase A mit ein. Bei Wachstumsprozessen scheint hingegen die Proteinkinase A und die Signaltransduktion über MAP-Kinasen involoviert zu sein. Weiterhin zeigten wir, daß durch Fettzellprodukte die β-Catenin-abhängige Transkription verstärkt wird. Hier haben wir Wnt-Moleküle, die von Fettzellzellen sezerniert werden, als Mediatoren identifiziert, die den kanonischen Wnt-Signalweg über ihre Rezeptorbindung aktivieren. Die Charakterisierung der beteiligten Signalwege erlaubt nun die Entwicklung von spezifischen Hemmstoffen und eröffnet die Möglichkeit einer medikamentösen Therapie von Nebennierenautonomien. Durch eine solche Strategie könnte nicht nur ein Hormonexzeß, sondern auch das Wachstum bei Nebennierenrindentumoren unterdrückt werden. Außerdem haben wir gezeigt, auf welche Weise und über welche molekulare Prozesse, Regulationsprinzipien ausgehebelt werden. Wir fanden in Nebennierenrindentumoren eine im Vergleich zu normalem Nebennierengewebe stärkere Expression von CRH-Rezeptoren, die bei hormonaktiven Adenomen noch ausgeprägter war als bei hormoninaktiven Nebennierenrindenneoplasien. Wir fanden in einem Fall auch eine ektope Expression von Interleukin-1-Rezeptoren und eine gesteigerte Sensitivität der Tumorzellen gegenüber Interleukin-1. In einem die Nebennierenfunktion regulierenden System aus Zell-Zell-Interaktion, bei dem Endothelzellen, Immunzellen oder auch Fettzellen beteiligt sind, können diese Veränderungen zu Hormonexzeß und Tumorgenese führen, ohne daß der physiologische Stimulus präsent sein muß. Aus unseren Daten ergibt sich nun die Option, spezifische Rezeptorantagonisten für den Einsatz bei Patienten mit Nebennierenrindentumoren zu entwickeln. In einem klinisch orientiertem Ansatz untersuchten wir angeborene und erworbene Steroidbiosynthestörungen. Während die angeborenen Formen häufig eine Ursache für eine Hyperandrogenämie mit Hirsutismus, Zyklusstörungen und verminderter Fertilität bei Frauen darstellen, sind erworbene Steroidbiosynthesestörungen häufig bei Patienten mit Nebennierenrindentumoren anzutreffen. Wir zeigten, daß die Messung von Testosteron und Dehydroepiandrostendion-Sulfat nicht ausreicht, um adrenale Enzymdefekte zu diagnostizieren, sondern daß der Bestimmung von Intermediärsteroiden wie Androstendion und Dehydroepiandrostendion eine größere Rolle zukommt. Wir zeigten außerdem, daß erworbene Strörungen der adrenalen Sterodibiosynthese bei Nebennierenrindenläsionen eintreten und daß aus diesem grund diese Tumoren mittels ACTH-Test von Metastasen abgrenzbar sind. So können nun primäre Nebennierenrindenläsionen von sekundären Tumoren differenziert werden. Das ist vor allem für diejenigen Patienten vorteilhaft, die eine maligne Grunderkrankung und einen Nebennierentumor haben, und bei denen das Vorliegen einer isolierten Metastase über das Tumorstadium und damit über die Therapie entscheidet. Die Labordiagnostik kann in diesen Fällen die Aussage der Bildgebung ergänzen, sodaß eine Computertomographie-gesteuerte Punktion verzichtbar wird.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	25.08.2009
Dateien geändert am:	24.08.2009