Dokument: Toll like receptor agonists: assessment of their potential in melanoma therapy

Titel:	Toll like receptor agonists: assessment of their potential in melanoma therapy
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=12405
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090817-101353-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Alaoui, Amine [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,36 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 16.08.2009 / geändert 16.08.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Mehlhorn, Heinz [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Das maligne Melanom ist die bösartigste Form des Hautkrebs. Patienten in fortgeschrittenen Stadien mit metastierendem Melanomen haben innerhalb von 5 Jahren eine Überlebensrate von lediglich 20% bis 50%. Diese schlechte Prognose begründet sich in der Resistenz des Melanoms gegenüber herkömmlichen Therapien. Daher war das Ziel dieser Studie die Letalität des Toll-like Rezeptor-Agonisten Imiquimod und dessen Analoga in Melanom-Zellinien abzuschätzen und Erkenntnisse über den Mechanismus, der für die Regulierung des Imiquimod-induzierten Zelltods in Melanom-Zellen verantwortlich ist, zu gewinnen. Die in der vorliegenden Studie erhobenen Daten zeigen daß Imiquimod und dessen Analoga den Zelltod in Melanom-Zellen durch einen apoptotischen Mechanismus auslösen. Dieser apoptotische Mechanismus ist durch die Freisetzung von intrazellulären Ca2+-Ionen, dem Verlust des Potentials der mitochondrialen Membran (m), der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, der Freisetzung von Cytochrom-C und der Spaltung von PARP gekennzeichnet. Die weitere Analyse der Imiquimod-induzierten Effekte in Melanom-Zellen zeigt die Fähigkeit von Imiquimod, die Aktivierung des IKKα-NF-kB Signalwegs zu induzieren. Beweis dafür ist die Aktivierung von IKKα, der Kinase des NF-kB-Inhibitors (IkBα), sowie die Erhöhung der DNA-Ankopplungsaktivität des Transkriptionsfaktors NF-kB. Darüberhinaus konnte festgestellt werden, dass Imiquimod die Expression des XIAP-Proteins, dem Inhibitor der Apoptose erhöht. Außerdem zeigen die Daten, welche bei der Applikation des spezifischen Inhibitors des NF-kB-Signalwegs (Bay11-7082) sowie bei der Applikation von XIAP-spezifischer siRNA gewonnen wurden, die Notwendigkeit der Inhibition des NF-kB-Signalweges, um die von Imiquimod induzierte Apoptose zu erhöhen. Daher wird die Deregulierung der Apoptose in malignen Melanomen durch die Blockade von lebenswichtigen Signalwegen in Kombination mit Antikrebs-Agenzien einen entscheidenden Effekt in der Therapie von Melanomen darstellen. Melanoma is the most aggressive form of skin cancer. Patients with melanoma metastasis have 5-years survival rates of 50%-20%. This poor prognosis largely results from melanoma resistance to conventional therapy. Therefore, the aim of this study was to assess the killing efficiency of toll-like receptor agonists (imiquimod and its analogues) in melanoma cell lines and to provide insight into the mechanism, which is responsible for the regulation of imiquimod-induced cell death in melanoma cells. The data obtained from this study demonstrated the ability of imiquimod and its analogues to trigger cell death in melanoma cells by an apoptotic mechanism that is characterized by the induction of intracellular Ca2+ release, the loss of mitochondrial membrane damage (m), accumulation of reactive oxygen species (ROS), release of cytochrome c and cleavage of PARP. The characterization of imiquimod-induced effects in melanoma cells, in detail, demonstrated the ability of imiquimod to induce the activity of the IKKα-NF-kB pathway as evidenced by activation of IKKα, the kinase of NF-kB inhibitor (IkBα), as well as the enhancement of the DNA-binding activities of the transcription factors NF-kB. In addition, imiquimod was found to enhance the expression of XIAP protein, the inhibitor of apoptosis. Moreover, data obtained from inhibitor experiments using the specific inhibitor of NF-kB pathway (Bay11-7082) or XIAP-specific siRNA, suggesting a potential role for NF-kB inhibition in potentiating imiquimod-induced apoptosis of melanoma cells. Therefore, the reconstitution of apoptosis in malignant melanoma by the inhibition of survival pathways in combination with anticancer agents may have a consequent effect in melanoma therapy. In conclusion, this study demonstrated for the first time the reliability of combinatory therapy and potentiated the application of targeted therapy in the treatment of malignant melanoma.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	17.08.2009
Dateien geändert am:	16.08.2009
Promotionsantrag am:	04.05.2009
Datum der Promotion:	16.07.2009