Dokument: Funktion des Chemokins CCL17 bei allergischen Immunreaktionen der Haut
| Titel: | Funktion des Chemokins CCL17 bei allergischen Immunreaktionen der Haut | |||||||
| Weiterer Titel: | Functional role of the chemokine CCL17 in allergic immune reactions of the skin | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=12146 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20090721-101414-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dipl-Biol. Stutte, Susanne [Autor] | |||||||
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| Stichwörter: | Immunsystem, Haut, dendritische Zelle, Chemokine, Allergie, Atopische Dermatitis | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die dendritischen Zellen (DC) der Haut, bestehend aus den Langerhans Zellen (LZ) und den dermalen DC (dDC), sind essentiell für die Initiierung von Immunantworten der Haut. Um zu untersuchen, wie sie zu allergischen Immunreaktionen beitragen, ist es entscheidend, die DC Subtypen phänotypisch eindeutig bestimmen und charakterisieren zu können. Bisher waren die Expression von Langerin zusammen mit der Abwesenheit des Oberflächenmoleküls CD103 die einzigen Merkmale, um LZ von dermalen DC und dermalen Langerin+ DC zu unterscheiden. In dieser Arbeit konnte mit CD24a ein weiteres Epitop gefunden werden, welches zwischen Langerin+ Zellen und dDC innerhalb der Haut und im Haut-drainierenden Lymphknoten differentiell exprimiert wird.
CCL17 ist ein inflammatorisches Chemokin, welches von reifen CD11c+ CD8α- CD11b+ DEC205+ DC nach „toll-like-receptor“ (TLR) Stimulierung oder nach Aktivierung durch TSLP, IL-4, PGE2 oder TNFɑ sezerniert wird. CCL17+ DC sind in den peripheren Lymphknoten, der Mukosa von Lunge und Darm, jedoch nicht in normaler Haut und der Milz zu finden. CCL17 adressiert, wie CCL22 auch, den Rezeptor CCR4. CCR4 ist auf aktivierten Th2-Zellen, regulatorischen T-Zellen und Gedächtnis-T-Zellen, aber auch auf LZ zu finden. Während einer Entzündungsreaktion wurde CCL17 bisher die Funktion der Rekrutierung von aktivierten T-Zellen an den Ort der CCL17 Sezernierung zugesprochen. Weiterhin wurde die Expression von CCL17 mit atopischen Krankheiten in Zusammenhang gebracht. Bei der atopischen Dermatits (AD) korreliert die Stärke der CCL17 Expression innerhalb der Haut und im Serum eng mit dem Schweregrad dieser Hauterkrankung. Mit der Verwendung von CCL17/EGFP Reportermäusen gelang es in dieser Arbeit zu zeigen, dass im Gegensatz zu normaler Haut, die Exposition der Haut mit einem Antigen zu einer CCL17 Expression auf den meisten dDC und einem Teil der LZ, allerdings nicht auf Keratinozyten führt. Desweitern wurde ein Mausmodell für AD verwendet, um den Einfluss von CCL17 auf die Pathogenese dieser Krankheit zu untersuchen. In Abwesenheit von CCL17 waren die leukozytäre Infiltration der Dermis, die Allergen-spezifische humorale Immunantwort, sowie die Generierung von Effektor-T-Zellen deutlich reduziert. Als Ursache dafür konnte eine weitere, bisher unbekannte Funktion von CCL17 nachgewiesen werden. Es konnte innerhalb dieser Arbeit zum ersten Mal gezeigt werden, dass CCL17 im Rahmen einer Entzündung wichtig für die Auswanderung der DC aus dem peripheren Gewebe ist. Mit Hilfe von in vitro Migrationstests konnte bei der CCR7/CCR7Ligand vermittelten Wanderung eine deutlich effizientere Migration in Anwesenheit von CCL17 gezeigt werden, da sich die Geschwindigkeit der DC-Wanderung erhöhte und die Direktionalität verbessert wurde. CCL17 ist demnach ein entzündliches Chemokin, welches bei allergischen Immunreaktionen die CCR7 vermittelte Wanderung von DC aus der Haut fördert.Professional antigen presenting cells of the skin, namely Langerhans cells (LC) and dermal dendritic cells (dDC) are crucial for mediating skin immune reactions. For further understanding of their contribution to allergic skin reactions, the phenotypic characterization and identification of DC subpopulations is essential. Until now the expression of Langerin and the absence of the surface molecule CD103 were the only distinctive markers, by which LC can be distinguished from dermal Langerin+ cells and conventional dDC. Within this thesis it is shown that the heat stable antigen CD24a is differentially expressed on Langerin+ cells and dDC in the skin and skin draining lymph nodes and can be used as a convenient surface marker to distinguish between different cutaneous DC subsets. CCL17 is an inflammatory chemokine, which is expressed by CD11c+ CD8α- CD11b+ DEC205+ DC after activation through toll-like-receptor (TLR) stimulation or through TSLP, IL-4, PGE2 or TNFɑ. CCL17+ DC are located within peripheral lymph nodes as well as the mucosa of lung and gut, but are completely absent from untreated skin and the spleen. CCL17 and CCL22 share the receptor CCR4 that is mainly found on activated Th2 cells, regulatory T cells, memory T cells and on LC. During an inflammatory response, CCL17 was previously shown to recruit activated T cells to the site of chemokine secretion. Additionally, the expression of CCL17 has been associated with atopic diseases. In patients suffering from Atopic Dermatitis (AD) the level of CCL17 in the circulation correlates with the severity of the disease. Using CCL17/EGFP reporter mice, it could be shown that in contrast to normal skin, allergen exposure leads to CCL17 expression by most of the dDC and to a lesser extend LC, but not keratinocytes within the epidermis. To analyze the precise role of CCL17 in the pathogenesis of AD, a mouse model of AD was utilized to compare CCL17-deficient mice with wild-type mice regarding their development of AD symptoms. The absence of CCL17 led to decreased dermal infiltration and allergen-specific humoral immune responses, in line with lower numbers of effector T cells. In addition, a so far unknown function of CCL17 was identified in this thesis: CCL17 is essential to mediate the emigration of skin-derived DC in an inflammatory micromilieu. By using in vitro migration assays it was possible to show that the CCR7/CCR7Ligand mediated migration is strongly enhanced in the presence of CCL17. This is also indicated by a significant increase of migratory velocity and directionality of the cells in the presence of CCL17. In conclusion, CCL17 plays an essential role in allergic skin diseases by promoting the CCR7-dependent emigration of DC from the skin under inflammatory conditions. | |||||||
| Quelle: | NCBI | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 21.07.2009 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.07.2009 |
