Dokument: Selbsterneuerung versus Differenzierung von hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen

Titel:	Selbsterneuerung versus Differenzierung von hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=12012
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090917-104220-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	PD Dr. rer. nat. Giebel, Bernd [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,30 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.07.2009 / geändert 03.07.2009
Stichwörter:	asymmetrische Zellteilung, Polarität, Stammzellen
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Zur Aufrechterhaltung der Blutbildung müssen sich hämatopoietische Stammzellen sowohl selbst erneuern als auch Zellen hervorbringen, die sich in ihrem weiteren Entwicklungsverlauf in Zellen der unterschiedlichen hämatopoietischen Entwicklungslinien differenzieren. Die Entscheidung, ob entsprechende Tochterzellen als Stammzellen erhalten bleiben oder heranreifen, muss hierbei genau kontrolliert werden. In unseren Studien fanden wir, dass sehr frühe hämatopoietische Zellen häufig Tochterzellen hervorbringen, die sich unterschiedlich entwickeln. Während die eine Tochterzelle das Schicksal der Mutterzelle übernimmt, reduziert sich das Entwicklungspotential der anderen Tochterzelle. Diese Befunde lassen sich gut durch das Modell der asymmetrischen Zellteilung erklären, nachdem durch die Ungleichverteilung von als Zellschicksalsdeterminanten fungierenden Molekülen nur eine Tochterzelle als Stammzelle erhalten bleibt. Da solche Zellschicksalsunterschiede theoretisch auch erst postmitotisch etabliert werden könnten, haben wir nach konkreteren Hinweisen für asymmetrische Zellteilungen im frühen hämatopoietischen Kompartiment gesucht. Ausgehend von der Erkenntnis, dass sich asymmetrisch teilende Zellen in Modellorganismen polarisiert sind, über die Zellpolarität in frühen hämatopoietischen Zellen zu Beginn unserer Arbeiten aber so gut wie nichts bekannt war, haben wir diese zunächst untersucht. In unseren Studien konnten wir zeigen, dass frühe, anfangs nichtpolar erscheinende hämatopoietische Zellen nach kurzzeitiger Kultivierung einen für ihre Wanderung erforderlichen, polaren Migrationsphänotyp annehmen und verschiedene Oberflächenantigene umverteilen. In diesem Zusammenhang 28 qualifizierten wir den Stammzellmarker CD133 (Prominin-1) als Uropodmarker früher hämatopoietischer Zellen. In unseren weiterführenden Untersuchungen fanden wir, dass sich CD133 und andere untersuchte Uropodmarker in mitotischen Zellen stets in der Teilungsfurche anreichern bzw. in der als Midbody bezeichneten Zytoplasmabrücke, welche die entstehenden Tochterzellen verbindet. Da wir keine mitotische Zelle fanden, in denen diese Marker asymmetrisch verteilt waren, setzten wir unsere Suche nach asymmetrisch segregierenden Molekülen fort. Unter Verwendung eines auf Durchflusszytometrie basierenden Versuchsansatzes konnten wir Oberflächenantigene identifizieren, deren Expression einer Kinetik folgt, wie wir sie für asymmetrisch segregierende Moleküle postuliert haben. Immunohistochemische Analysen zeigten, dass in der Tat in ca. 20% der sich teilenden frühen hämatopoietischen Zellen die identifizierten Antigene, LSelektin, der Transferrinrezeptor und die Tetraspanine, CD53 und CD63, asymmetrisch verteilt werden. Somit konnten wir erstmals nachweisen, dass sich primitive hämatopoietische Zellen in der Tat asymmetrisch teilen können. Unsere neueren Arbeiten werden dazu beitragen, molekularbiologische Mechanismen aufzuklären, welche die Entscheidung Selbsterneuerung versus Differenzierung primitiver hämatopoietischer Zellen steuern. Hierbei konzentrieren wir uns im Wesentlichen auf Transkriptionsfaktoren und ausgewählte Mediatoren des Notch- Signaltransduktionsweges. Neben der Selektion spezifischer Kandidaten durch komplexe Expressionsanalysen haben wir uns bereits eine technische Plattform zur Manipulation primärer, humaner hämatpoietischer Stamm- und Vorläuferzellen geschaffen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ)
Dokument erstellt am:	14.09.2009
Dateien geändert am:	03.07.2009