Dokument: Die Indolamin 2,3-Dioxygenase als antimikrobieller und immunregulatorischer Effektormechanismus: Bedeutung in der Infektions- und Transplantationsimmunologie

Titel:	Die Indolamin 2,3-Dioxygenase als antimikrobieller und immunregulatorischer Effektormechanismus: Bedeutung in der Infektions- und Transplantationsimmunologie
Weiterer Titel:	Indoleamine 2,3-dioxygenase as an antimicrobial and immunoregulatory effector mechanism: importance in infection and transplantation
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=11557
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090625-102226-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Heseler, Kathrin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,35 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.06.2009 / geändert 22.06.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Däubener, Walter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Hegemann, J. H. [Gutachter]
Stichwörter:	Indolamin 2,3-Dioxygenase, Tryptophan, Kynurenin, T-Zellen, Staphylococcus, Cytomegalievirus, Toxoplasma gondii
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Indolamin 2,3-Dioxygenase (IDO) ist ein IFN-γ-induzierbares Enzym, das Tryptophan zu Kynurenin verstoffwechselt und immunregulatorische und antimikrobielle Aufgaben hat. Diese Eigenschaften wurden in dieser Arbeit in verschiedenen Infektionsmodellen zur Pneumonie, Meningitis und Enzephalitis untersucht. Dabei zeigte sich, durch die Verwendung eines IDO-spezifischen Inhibitors und der zusätzlichen rekombinanten, IFN-γ-unabhängigen IDO-Expression, dass die IDO-Enzymaktivität die alleinige Ursache für die beobachtete Hemmung des Wachstums von Staphylococcus aureus, Toxoplasma gondii, Herpes simplex Virus Typ I und humanem Cytomegalievirus ist. Funktionelle Untersuchungen der erst kürzlich entdeckten, Tryptophan-abbauenden, Indolamin 2,3-Dioxygenase-2 (IDO-2) in vergleichbaren in vitro Systemen ergaben, dass diese ebenfalls antibakterielle Effekte vermitteln kann, die aber aufgrund der geringen Enzymaktivität in vivo wahrscheinlich nicht relevant sind. In weiteren Analysen wurde die in der Literatur in Makrophagen und Dendritischen Zellen beschriebene immunregulatorische Aktivität der Indolamin 2,3-Dioxygenase auch für Epithelzellen und Fibroblasten gezeigt. Unter Kombination der genannten Infektionsmodelle mit den Untersuchungen zur Immunregulation konnte erstmals nachgewiesen werden, dass eine Infektion mit Cytomegalieviren eine Hemmung der IDO-Aktivität bewirkt. Als Konsequenz zeigte sich, dass hCMV-infizierte Zellen nicht mehr in der Lage sind, das Wachstum von Bakterien und Parasiten zu unterbinden. Zudem hatten diese virusinfizierten Zellen auch ihre immunregulatorische Kapazität verloren. Für die in vivo Situation könnte dies bedeuten, dass die Infektion mit hCMV zu einer Aufhebung der antimikrobiellen Effektorleistungen von Parenchymzellen führt und zusätzlich überschießende Immunreaktionen begünstigt. Dieser Zusammenhang zwischen Virusinfektion und IDO-Induktion ist insbesondere bei Organstransplantationen von Bedeutung. Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, dass nach Nierentransplantationen, eine aktive hCMV Infektion sowohl eine erhöhtes Infektionsrisiko, als auch eine erhöhtes Risiko für eine Transplantatabstoßungsreaktion darstellt. Beide Effekte können durch diese hier geschilderten in vitro Beobachtungen zur Beeinflussungen der IDO-Aktivität durch eine hCMV-Infektion funktionell erklärt werden. The IFN-γ-inducible enzyme Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) metabolizes Tryptophan to kynurenine. It also mediates immunoregulatory and antimicrobial properties which were examined in this work by establishing and investigating several infection models concerning pneumonia, meningitis and encephalitis. We showed that by the use of the specific IDO-inhibitor 1-L-MT and by the additional IFN-γ-independent IDO-expression the enzyme-activity is the only cause of the observed inhibition of Staphylococcus aureus and Toxoplasma gondii growth and herpes simplex virus and Cytomegalovirus replication. Further functional investigations of the recently discovered tryptophan-degrading enzyme Indoleamine 2,3-dioxygenase-2 (IDO-2) in comparable in vitro systems showed that this enzyme is also able to mediate antibacterial effects as well. However, due to its weak activity the in vivo function this effect might not be relevant. Further analyses demonstrated the immunoregulatory properties of IDO in epithelial cells and fibroblasts, which have been described in the same manner for macrophages and dendritic cells in literature. It was shown for the first time that an infection with cytomegalovirus results in an inhibition of IDO-activity. Consequently, the hCMV-infected cells were no longer able to restrict the bacterial and parasitic growth and, furthermore, these hCMV-infected cells lost their IDO-mediated immunoregulatory capacity. For the in vivo situation these effects may indicate that an infection with hCMV results in an inhibition of antimicrobial effects in parenchymal cells and additionally promotes an excessive immunoreaction. This coherence between virus infection and IDO-induction still gains more importance in the case of organ transplantation. From clinical observations it is known that after kidney transplantations an active hCMV infection results in an increased risk of infection and in a higher risk of transplant rejection. Both effects could be explained by the observations of the hCMV-infection´s influence on IDO-activity in the in vitro systems in this work.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Medizinische Mikrobiologie
Dokument erstellt am:	25.06.2009
Dateien geändert am:	22.06.2009
Promotionsantrag am:	13.02.2009
Datum der Promotion:	07.05.2009