Dokument: Molekulare Mechanismen der Gallensäuren-induzierten Inhibition des Interleukin-6-Signalweges in der Leber
| Titel: | Molekulare Mechanismen der Gallensäuren-induzierten Inhibition des Interleukin-6-Signalweges in der Leber | |||||||
| Weiterer Titel: | Bile acids inhibit interleukin-6 signalling via gp130 receptor-dependent and -independent pathways in rat liver | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=11402 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20090529-103602-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kohlmann, Anna Caroline [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Haas, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Leber, Gallensäuren, Interleukin-6, Cholestase, Apoptose, Cholerese | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Im Rahmen cholestatischer Syndrome akkumulieren hydrophobe Gallensäuren, die nach Aktivierung einer komplexen Signalkaskade eine hepatozelluläre Apoptose auslösen. Dies spielt eine zentrale Rolle für den Cholestase-bedingten Leberschaden.
In dieser Arbeit konnte nun gezeigt werden, dass hydrophobe Gallensäuren die IL-6-vermittelte Signaltransduktion inhibieren. Im Wesentlichen wurden zwei Signalwege identifiziert, die die Gallensäuren-induzierte Hemmung der IL-6-Signalkaskade vermitteln. Auf der einen Seite führen hydrophobe Gallensäuren zu einer Caspase-3 und -8 abhängigen Degradation der Signal-transduzierenden Untereinheit des IL-6-Rezeptorkomplexes gp130. Dies konnte mittels spezifischer Inhibitorstudien analysiert werden. Der gp130 besitzt intrazellulär im Bereich der Aminosäuren 800-806 ein potentielles Caspase-3 Cleavage-Motif, so dass der gp130 ein direktes Substrat der Caspase 3 sein könnte. Zum anderen wird die IL-6-vermittelte STAT3-Phosphorylierung im Bereich des Tyrosins705 durch Gallensäuren blockiert. Die Inhibition des Phosphorylierungsschrittes ist zumindest teilweise sensitiv gegenüber der Hemmung der p38MAPK. Neben der IL-6-induzierten STAT3-Aktivierung wird auch die IL-6-vermittelte STAT1-Phosphorylierung (Tyr701) blockiert. Für Interleukin-6 konnte in der Vergangenheit eine hepatoprotektive Wirkung im Rahmen verschiedener akuter oder chronischer Leberschädigungsmodelle dargelegt werden. Zudem spielt Interleukin-6 eine wichtige Rolle für die Homöostase der Leber. Die Inhibition des Interleukin-6-Signalweges resultiert damit in einer vermehrten Sensitivität der Leber gegenüber toxischen Reizen. Damit konnte ein neuartiger molekularer Mechanismus identifiziert werden, wie Gallensäuren zu einer hepatozellulären Schädigung führen.Interleukin-6 (IL-6) is a major regulator of the acute phase reaction in the liver and is thought to mediate protective effects in response to hepatotoxins. In this study, the influence of bile acids on IL-6 signal-transduction was analyzed. It is shown that hydrophobic bile acids such as glycochenodeoxycholate (GCDC) inhibited IL-6-induced tyrosine-phosphorylation of signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 in hepatocytes and in perfused rat liver. This inhibition was accompanied by GCDC-mediated downregulation of glycoprotein (gp)130 expression, whereas gp130 and suppressor of cytokine signalling 3 messenger RNA and gp80 protein levels remained unaffected. The GCDC-induced down-regulation of gp130 protein expression was insensitive to inhibition of proteasomal or lysosomal protein degradation but turned out to be sensitive to inhibition of caspase-3 or caspase-8 activity. This indicates that caspase activation antagonizes IL-6 signalling by decay of gp130 levels. However, caspase inhibition did not prevent GCDC-dependent inhibition of IL-6-induced STAT3 activation, which turned out to be at least partially sensitive to suppression of p38MAPK activation. In conclusion, hydrophobic bile acids compromise IL-6 signalling through both a caspase-mediated down-regulation of gp130 and a p38MAPK-dependent inhibition of STAT3 phosphorylation. This may contribute to bile acid-induced hepatotoxicity in cholestasis through counteracting the known hepatoprotective effects of IL-6. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.05.2009 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.05.2009 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 09.09.2008 | |||||||
| Datum der Promotion: | 14.05.2009 |
