Dokument: Die Wirkung unterschiedlicher Glykosylierung in der V3-Region und des Tropismus von gp120 auf dessen Neurotoxizität und die Induktion einer Calciumdysregulation in Astrozyten

Titel:	Die Wirkung unterschiedlicher Glykosylierung in der V3-Region und des Tropismus von gp120 auf dessen Neurotoxizität und die Induktion einer Calciumdysregulation in Astrozyten
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=11068
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20090513-102036-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Steinbach, Rebekka [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,76 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.04.2009 / geändert 20.04.2009
Beitragende:	Prof. Dr. Köller, Hubertus [Gutachter] Prof. Dr. Homey, Bernhard [Gutachter]
Stichwörter:	HIV-Encephalopathie, gp120, Astrozyten, Calciumdysregulation, Neurotoxizität
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Abstract Etwa ein Drittel der unbehandelten Patienten, die mit dem humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) infiziert sind, entwickelt im Verlauf der Infektion die HIV-Enzephalopathie, ein dementielles Syndrom, das mit schwersten kognitiven, psychosozialen und motorischen Störungen einhergeht. Als pathologisches Korrelat kommt es zu einer Neuronendegeneration, die zum einen direkt durch Virusproteine wie gp120 oder tat verursacht, zum anderen indirekt durch Induktion toxischer, körpereigener Entzündungsmediatoren vermittelt wird. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle der Glycosylierung und des Tropismus des HIV-Oberflächenproteins gp120 auf dessen Cylciumdysregulation und Toxizität in Astrozyten und Neuronen untersucht. Es wurde gesehen, dass gp120 abhängig von seinem Aufbau den Calciumhaushalt in Astrozyten beeinflusst. Direkt auf die Zellen appliziert, führte es zu einem Calciumeinstrom in Astrozyten. Überdies beeinflusste gp120 die astrozytäre Calciumantwort auf Glutamat und ATP: T-tropes gp120 verminderte die Calciumantwort auf Glutamat und ATP während M-tropes gp120 und dualtropes gp120 die Calciumantwort verstärkten. Bei den dualtropen Isoformen war die Fähigkeit zur Calciumdysregulation abhängig von der Glycosylierung an Position g17: Fehlte die Glycosylierung an Stelle g17, zeigte sich das Molekül ineffektiv. In dieser Arbeit wurde der Einfluss der verschiedenen gp120-Isoformen auf die Sekretion neurotoxischer Stoffe in Astrozyten untersucht. Diesbezüglich zeigten sich alle gp120-Moleküle neutral und es konnte durch Inkubation in Überständen gp120-aktivierter Astrozyten keine im Trypanblau-Vitalitätsessay nachweisbare Veränderung in Neuronenkulturen induziert werden. Des Weiteren wurde die Toxizität der verschiedenen gp120-Isoformen auf Astrozyten und Neurone untersucht und verglichen. Während in Astrozytenkulturen keine Veränderung des Anteils avitaler Zellen nach Inkubation in T-, M- und dualtropen gp120-Überständen gemessen wurde, reagierten neuronale Kulturen sehr vulnerabel auf gp120-Applikation. T-tropes gp120 zeigte sich am stärksten neurotoxisch, aber auch M-tropes und dualtropes gp120 induzierten Neurodegeneration. Auch bei der Neurotoxizität der dualtropen gp120-Isoformen spielte die Glycosylierung an Position g17 eine wichtige Rolle: Nur das an g17 glycosylierte Protein induzierte Zelltod in Neuronen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass gp120 zu einer Calciumdysregulation in Astrozyten führt und dass dieser Effekt abhängig von Tropismus und Glycosylierung des gp120 ist. Gp120 induzierte keine Apoptose in Astrozyten, dafür aber in Neuronen. Dieser Effekt war ebenfalls abhängig von Tropismus und Glycosylierung des gp120. Die in dieser Arbeit vorgelegten Daten weisen darauf hin, dass beide Faktoren, die gp120-induzierte Neuronendegeneration sowie das Überleben dysfunktionaler gp120-geschädigter Astrozyten mögliche Pathomechanismen der HIVE sind.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	13.05.2009
Dateien geändert am:	20.04.2009
Promotionsantrag am:	16.04.2008
Datum der Promotion:	25.03.2009